强调
- 本文综述了细胞焦亡对缺血性脑卒中的最新分子机制。
- 本综述总结了天然植物成分作为缺血性中风中细胞焦亡调节剂的作用
- 缺血性中风中细胞焦亡的调节被提议作为一种潜在的治疗策略。
抽象的
缺血性中风 (IS) 是死亡和残疾的主要原因之一。其发病机制尚不完全清楚，炎症级联反应是其主要机制之一 病理过程。 IS目前的临床实践是恢复 血液供应 IS后尽快通过 溶栓治疗 保护神经元的活力和功能。然而，血液再灌注进一步加速缺血损伤，造成缺血再灌注损伤。脑缺血再灌注损伤的病理过程涉及多种机制，具体机制尚未完全阐明。 焦亡，一种新发现的炎症形式 程序性细胞死亡，在炎症的发生和进展中起着重要作用。这是一种促炎症程序性死亡，由 胱天蛋白酶 Caspase-1/4/5/11可导致细胞肿胀和破裂，释放炎症因子IL-1β和IL-18，诱导炎症级联反应。近年来研究表明焦亡及其介导的炎症反应是加重缺血性脑损伤的重要因素，抑制焦亡可能减轻缺血性脑损伤。此外，研究发现天然植物成分可能对细胞焦亡具有调节作用。因此，本文不仅对细胞焦亡的分子机制及其在缺血性中风中的作用进行综述，还对天然植物成分作为细胞焦亡调节剂的作用进行综述，以期为细胞焦亡提供参考信息。 治疗 IS 的未来。
关键词
一、简介
随着世界人口老龄化的加剧， 脑血管疾病 （如中风）已成为全球第二大疾病，对人类的威胁日益加大 [1]。行程包括 缺血性中风 （是）和 出血性中风，高达 87% 的中风是缺血性的 [2]。 IS是临床常见急症，发病率逐年上升。 IS目前的临床实践是恢复 血液供应 IS后尽快通过 溶栓治疗 保护神经元的活力和功能 [3], [4]。然而，血流恢复后的缺血再灌注损伤（IRI）往往会导致更严重的损伤 脑组织 和神经细胞，进一步成为导致患者预后不良和功能障碍的重要因素 [5]。此次全球流行病学调查分析了全球204个国家和地区1990年至2019年的数据。他们的报告指出，中风仍然是第二大死亡原因（占总死亡人数的 11.6%），也是第三大死亡和残疾原因（占总死亡人数的 5.7%）。 伤残调整生命年 (DALYs)]，仅次于 新生儿疾病 （7.3% DALY）和 缺血性心脏病 （7.2% DALY），中风患者数量仍在增加 [6], [7]，尤其是在中国。中国已成为全球脑卒中风险最高的国家，居民脑卒中风险达到39.3%，中国男性脑卒中风险也是全球男性中最高，超过41%； IS已从中国居民的第三大死因（截至1990年）上升为第一大死因（截至2017年） [8]。目前研究认为脑IRI（CIRI）的病理机制主要是 氧化应激 受伤， 炎症损伤、线粒体损伤、自噬和 细胞凋亡 [9], [10], [11], [12], [13], [14]。但这些仍不足以解释其病理机制。 中国化学工业研究院。例如，CIRI后的神经元死亡被认为主要是由细胞凋亡引起的，神经细胞保护的方向主要是抗凋亡。然而，细胞凋亡与炎症并无直接关系。 [15], [16]，但 CIRI 中存在显着的炎症反应 [16]。因此，有必要进一步阐明IS的病理生理机制，进一步探讨CIRI的病因。
焦亡，也称为 细胞炎症 坏死，是近年来新发现并证实的一种程序性细胞死亡 [17]。细胞焦亡依赖于炎症 半胱天冬酶 （主要是caspase-1、4、5、11）并伴有大量促炎因子的释放。表现为细胞不断扩张，直至细胞 膜破裂，导致细胞内容物的释放并激活强烈的炎症反应 [17], [18]。这 形态特征焦亡的发生和调控机制不同于细胞凋亡、坏死等其他细胞死亡方式 [18]。细胞焦亡广泛参与传染病、神经系统相关疾病、动脉粥样硬化性疾病和恶性肿瘤等多种疾病的发生和发展 [19], [20], [21]。最新研究表明焦亡及其介导的炎症反应参与 病理过程 IS的激活，阻止焦亡的激活有利于抑制炎症级联反应，减轻缺血性脑损伤 [22], [23]。基于此，细胞焦亡的研究对于细胞焦亡至关重要。 治疗 信息系统；调节细胞焦亡可能降低IS的病死率，提高神经元的存活率，改善IS患者的症状。现在， 药物 那个发挥 神经保护 正在开发通过调节细胞焦亡途径的作用。特别是，有许多关于天然植物成分调节 IS 血管神经元焦亡的研究。我们之前的研究也表明 皂甙 [24], [25], [26] 和多组分化合物 [27], [28] 可以调节 生物过程 IS 中的细胞焦亡。因此，本综述不仅总结了细胞焦亡的分子机制及其在缺血性中风中的作用，还总结了天然植物成分作为细胞焦亡调节剂的作用，为未来细胞焦亡相关药物的开发提供先导化合物或天然植物成分。
2. 细胞焦亡
2.1.细胞焦亡的特点
焦亡 是一种形式 程序性细胞死亡 依赖促炎剂 半胱天冬酶其特点是跨膜孔的形成、细胞膜的肿胀和破裂以及促炎内容物的释放 [29]。细胞凋亡过程中，细胞核碎裂，细胞膜完整，不会引起周围组织的炎症反应，而焦亡过程中的细胞，具有完整的核形态和细胞结构。 膜破裂，导致周围炎症 [30]。当发生焦亡时，细胞膜会逐渐破裂，形成1~2 nm的细胞膜孔，然后细胞内容物如细胞内炎症因子等物质释放到细胞膜外。透膜染料，例如 溴化乙锭 可用于观察细胞是否发生焦亡 [31]。另外，坏死的发生依赖于混合系列蛋白激酶样 结构域蛋白 (MLKL)，对进入细胞的离子有选择性，核染色质呈絮状或边缘聚集。焦亡依赖于成孔蛋白 GSDMD，这是一种非选择性蛋白，可导致核 固缩 和 DNA片段化 [32]。焦亡、细胞凋亡、坏死性凋亡和 铁死亡，如原因、细胞变化等，详情见 表格1.
表格1。焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡之间的异同。
| 特征 | 签名组件 | 细胞的变化 | 一般原因 | 抑制剂 | 参考 |
|---|---|---|---|---|---|
| 焦亡 | 焦磷酸体、炎性小体 | 孔形成、细胞肿胀、质膜破裂、染色质浓缩、DNA 断裂但核完整性等。 | 潮湿、PAMP、感染 | GSDMD抑制剂 | [19], [33], [34], [35], [36] |
| 细胞凋亡 | 凋亡体 | 细胞收缩，膜完整、质膜起泡、染色质浓缩、DNA 片段化等。 | 生理状态的基因调控 | 调节caspase家族、Bcl-2家族、p53等 | [37], [38], [39] |
| 坏死性凋亡 | 坏死体 | 细胞肿胀、质膜破裂、细胞器肿胀、染色质浓缩等。 | 重伤 | Nec-1、NSA 等 | [33], [40], [41], [42], [43] |
| 铁死亡 | NRF2、GPX4、ACSL4 等 | 主要发生在线粒体，线粒体嵴减少，膜浓缩，外膜破裂。 | Fe2+超载和ROS | GSH、去铁胺、利普司他汀-1、铁他汀-1等 | [44], [45], [46], [47] |
2.2.细胞焦亡的分子机制
的形成 炎症小体 是损伤后细胞焦亡的关键物质。受伤时，身体可以激活与病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）相关的模式信号 [48]。当信号刺激发生时，细胞内 启动子蛋白 核苷酸结合寡聚化结构域样受体 吡啶结构域 含有3（NLRP3）可以利用炎性小体接头分子ASC通过寡聚化招募大量的procaspase-1 [49]，形成炎性体聚集蛋白。 Procaspase-1是caspase-1的前体，正常情况下procaspase-1在体内以以下形式存在： 酶原。当刺激信号传递至 procaspase-1 时，它会通过自动水解产生 P20 和 P10 亚基。该亚基首先形成 异二聚体 无法发挥作用，然后聚合形成 四聚体 促进 caspase-1 活性，导致 caspase-1 激活 [50]。当caspase-1被激活时，活性的caspase-1负责细胞膜孔的形成，并快速裂解细胞膜，形成炎症反应。同时，caspase-1还可以诱导IL-1β和IL-18的前体pro-IL-1β和pro-IL-18的产生，加速成熟过程。成熟的IL-1β和IL-18被释放到细胞外，从而募集更多的炎性体。炎症小体聚集后，炎症反应进一步加剧，组织损伤加重。 IL-1β从细胞中释放出来后，炎症因子随着淋巴液的流动扩散到邻近组织，进一步加剧炎症反应。大量IL-18的分泌引起Th1和Th2免疫反应，并刺激免疫反应发挥作用 [51].
2.2.1.典型的细胞焦亡途径
Caspase-1是经典焦亡途径中的关键蛋白，其中炎症小体在Caspase-1的激活中发挥重要作用 [52]。炎症小体是先天免疫系统的重要组成部分，是由传感器蛋白、ASC和pro-Caspase-1组成的多蛋白复合物。它存在于受刺激的细胞质中 免疫细胞 并能感知细胞外刺激信号 [53], [54]。炎症小体分为含有核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLR）的炎症小体，摘要于 黑色素瘤 2 (AIM2) 炎症小体和 NLRC4 炎症小体 [55], [56]。嘌呤能 2 × 7 (P2X7) 受体是一种 ATP 门控跨膜离子通道受体，表达于 小胶质细胞 是炎症小体激活的关键因素。研究表明，细胞外 ATP 可以通过激活 K+ 外流来调节 K+ 流出。 P2X7受体，诱导 NLR 家族激活，pyrin 结构域包含 3 (NLRP3) [57]。目前研究最多的是NLRP3炎症小体。 NLRP3 炎症小体的激活需要两步反应：启动反应、微生物或内源因子核因子-κB (NF-κB) 进入细胞核，以及上调 NLRP3 和 pro-IL-1β 表达 [58], [59]。当免疫细胞受到 DAMP 刺激时，传感器蛋白通过 ASC 募集 pro-Caspase-1，然后通过自动水解将其激活。成熟的 Caspase-1 将下游无活性的 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 加工成活性的 IL-1β 和 IL-18 [60]。同时，Caspase-1将下游GSDMD蛋白切割成具有成孔活性的GSDMD-N片段和GSDMD-C片段。 GSDMD-N 片段特异性识别并结合 膜脂 细胞膜内侧，引起细胞内外渗透压的变化，进而导致细胞肿胀、破裂并释放炎症因子IL-1β和IL-18，诱发炎症反应和细胞焦亡 [61].
2.2.2.非典型细胞焦亡途径
Caspase家族根据功能不同主要分为凋亡相关和炎症相关两类。 Caspase-3/2/10 主要介导细胞凋亡，而 caspase-1/4/5/11 是炎症和先天免疫反应的关键介质 [62], [63]。非经典焦亡途径依赖于 Caspase-4/5/11 激活，而炎症小体对于 IL-1β 和 IL-18 的成熟并不是必需的 [64]。焦亡的非经典途径是由 脂多糖 (LPS)，革兰氏阴性细菌的细胞壁成分。 LPS可以直接结合人Caspase-4/5和小鼠Caspase-11。这些半胱天冬酶既充当 LPS 的传感器蛋白又充当效应分子。激活的Caspase-4/5/11直接裂解GSDMD并诱导细胞焦亡 [65]。此外，研究发现Caspase-11可以激活下游 间隙连接 通道蛋白 Pannexin-1促进K+外流，K+外流可激活NLRP3炎症小体，进而激活Caspase-1，促进IL-1β和IL-18的成熟 [66].
2.2.3. GSDMD与细胞焦亡的关系
GSDMD (Gsdermin D) 是一种由 484 个氨基酸残基片段组成的蛋白质，是 Gasdermin 蛋白质家族的成员。该家族主要有5个成员，分别是：DFNA5、DFNB59、GSDMA、GSDMB、GSDMCD。这五种蛋白质的氨基酸结构高度相似，并且这些蛋白质含有两个空间结构域，N端和C端 [67]。 GSDMD 蛋白是一种长链氨基酸 酸性蛋白，其N端和C端结构域之间的结构相对松散。 GSDMD 通常在 氨基酸序列 275，暴露 N 端和 C 端结构域。在 哺乳动物细胞，GSDMD简单的N端结构可以调节细胞焦亡。因此，GSDMD 经常表达 N 端结构域，但不能表达所有 GSDMD 蛋白 [68], [69]。然而研究表明，当将GSDMD的N端结构域引入大肠杆菌进行培养时，会产生强烈的毒性作用。相比之下，完整的GSDMD和GSDMD的C端结构域表现出相对较低的毒性 [70]。细胞内GSDMD的N端结构会随着损伤因子的侵入逐渐转移到细胞膜上，在细胞膜上与磷酸肌氨酸酶特异性结合， 磷脂酰丝氨酸 作用于细胞膜产生生物效应 [71]。使用原子力等设备 电子显微镜 通过冷冻电子显微镜，L. Sborigi 观察到 GSDMD 的 N 端结构可以与生物膜结合，在生物膜上形成空心环状聚合物。这种聚合物会诱导生物膜孔的形成，因此当发生内源性损伤时，GSDMD 会诱导细胞焦亡。当外部 病原体 入侵时，它们能够吸附在病原体的细胞表面，通过溶解细胞来保护机体免受外界有害物质的侵害 [72]。 GSDMD是一种与caspase-1/4/5/11下游蛋白特异性结合的物质 信号转导 [73]。 Caspase-1 通过与各种蛋白质复合物产生的炎症小体反应，促进下游 IL-1β 和 IL-18 从细胞膜释放。激活的 caspase-1 会裂解 GSDMD 蛋白，将 GSDMD 转化为活性肽。 GSDMD的分解产物特异性地与细胞膜结合，细胞外水分子等成分通过孔隙进入细胞膜，导致细胞膨胀并最终破裂 [74].
2.3.非编码RNA参与IS中焦亡基因的表达
近年来，与焦亡发生相关的基因水平的调控机制也得到了充分发展。现代分子生物学研究表明，基因组的98%不参与编码蛋白质。长链编码RNA（lncRNA）是不具有蛋白质编码功能的RNA，因其长度超过200个核苷酸而得名。 [75], [76]。然而，尽管 长链RNA 不具有编码蛋白质的功能，是体内表达量最多的基因，也是转录最保守的基因。参与机体重要的病理生理过程，特别是在再灌注损伤相关疾病中发挥重要作用 [77]。研究表明，在小胶质细胞中，lncRNA-H19的表达水平与再灌注持续时间呈正相关 [78]。 LncRNA-H19的过表达在促进下游信号分子NLRP3/6的表达并启动GSDMD时发挥炎症作用 [79], [80], [81]。 lncRNA-H19能够激活caspase蛋白家族的成员 [82]，导致线粒体功能障碍，参与炎症小体的激活，引起神经元损伤 [83]。除了分子结构的调控外，lncRNA-H19还可以招募更多的转录因子来调控mRNA的转录过程 [84]。此外，lncRNA-H19还可以促进 核运输 转录因子的过程，从而增加更多靶基因的特异性表达，并在发生时产生炎症级联网络 缺血 发生 [84]。因此，lncRNA-H19是一个强烈的危险信号 中国化学工业研究院 发生，抑制 H19 可能是一个潜在的 治疗 用于缺血再灌注损伤 [84]。在AIM2炎症小体介导的缺血再灌注损伤中，lincRNA MEG3/miR-485/AIM2轴在CIRI期间通过激活caspase1信号传导促进细胞焦亡，因此该轴可能是缺血再灌注损伤的有效治疗靶点。 是 [84]。为了 免疫调节 小胶质细胞，Wang 等人。发现 LncRNA-Fendrr 可以保护 泛素化 通过 HERC2 降解 NLRC4 蛋白并调节小胶质细胞焦亡 [85]。张等人。发现 lncRNA NEAT1/miR-22-3p 轴抑制细胞焦亡并减轻 CIRI 损伤 [86]。 IS后体外氧糖剥夺（OGD）损伤实验表明，OGD增加NOD样受体蛋白3（NLRP3）的表达，诱导NSC焦亡，并通过 高压氧治疗。上调的lncRNA-H19充当miR-423-5p的分子海绵，在OGD后靶向NLRP3以诱导神经干细胞（NSC）焦亡。因此，证实高压氧治疗通过抑制lncRNA-H19/miR-423-5p/NLRP3轴来保护NSC免于焦亡 [87]。 miR-21 是一种 微小RNA (miRNA)与细胞焦亡的发生密切相关。研究表明，miR-21可以特异性调节NLRP3蛋白，激活NLRP3蛋白，刺激NLRP3分泌，并通过炎症反馈通路通过NF-κB信号在巨噬细胞中表达 [88]。 miR-21除了激活NLRP3外，还可以调节下游caspase-1的激活，促进IL-1β的分泌，促进细胞焦亡的发生。当miR-21缺陷时，NLRP3调控的caspase-1通路的表达显着降低。因此，miR-21的表达水平也是调控细胞焦亡发生的关键环节 [89], [90]。现代分子生物学研究表明，miR-214-3p具有caspase-1的结合位点，能够特异性结合caspase-1的发生，从而调节炎症反应，增加细胞焦亡的发生率 [91].
2.4.细胞焦亡与其他细胞损伤的关系
脑缺血再灌注损伤的发生涉及多种机制。已知的机制与炎症反应、钙通道紊乱、线粒体功能损伤、自噬等多种机制有关。焦亡参与脑缺血再灌注损伤的各个方面，并与其他损伤密切相关。
细胞焦亡和细胞凋亡的发生都属于细胞死亡的一种方式，但又有本质的不同。细胞凋亡是细胞死亡的一种生理方式，而细胞焦亡往往与机体损伤后的病理性细胞死亡有关 [92]。自噬是广泛存在于生物体中的一种自噬现象 真核细胞。自噬一般分为三种类型，即分子伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬。目前关于巨自噬的研究较多 [93]。自噬是细胞正常代谢过程中不可缺少的一部分。自噬的抑制会导致有害物质在组织、器官或细胞中积累。自噬的过度激活会破坏细胞内重要的细胞器和必需的蛋白质，引发自噬凋亡 [94].
细胞焦亡和自噬有着千丝万缕的联系。正常情况下，体内自噬和细胞焦亡的发生处于动态平衡状态。当身体对外部刺激产生炎症反应时，自噬和细胞焦亡之间的平衡就会被破坏 [95]。例如，NF-κB 是 信号转导途径 参与许多信号转导 信号通路 来实现信号传导。研究发现，在敲除 NF-κB 基因的 IS 小鼠中， 米托 活性受到抑制，自噬水平增强。 NF-κB信号激活通路是大量刺激激活NF-κB诱导的激酶，从而激活IκKα、IκKB和IκKγ三聚体，导致IκB磷酸化和降解，最终激活NF-κB信号通路。激活后，NF-κB进入细胞内并与其相应的DNA受体特异性结合，从而刺激炎症因子的转录，促进炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的大量表达。研究表明，NF-κB信号通路参与调节关键焦亡蛋白NLRP3转录前和转录后水平的激活，从而诱导焦亡。大量表达的炎症因子可能诱发体内炎症级联反应，诱发细胞焦亡，进一步扩大炎症反应，从而加重脑损伤 [96], [97], [98].
2.5. IS 涉及的焦亡和炎症机制
炎症级联反应存在于 IS 的各个阶段 [99]。在 IS 的早期阶段，大脑中的血流减慢， 中性粒细胞 坚持 内皮细胞 缺血血管，并开始最初的急性炎症反应 [100]。随着脑缺血后再灌注的发生，外源性炎症因子、炎症细胞和炎症因子穿过血脑屏障，造成再灌注后缺血的继发效应，并导致大量氧化因子和炎症因子的释放。 自由基。此时，小胶质细胞 脑组织 逐渐大量激活并产生更多 炎症介质。这类炎症介质可以过度激活脑组织内皮细胞，产生大量的炎症介质。 组织因子 积累氨基酸的毒性。这进一步加剧了氧化因子、自由基的释放 一氧化碳，并激活炎症反应相关信号通路，如 NF-κB、Toll 样受体和 Nod 样受体 (NLR) [101], [102]。比如NLRs，研究表明NLRs有23个家族成员，主要表达于细胞胞浆中，在机体先天免疫反应中发挥关键作用。 NLR 家族的成员 Nalp1、Nalp3、Nalp5 和 Ipaf 能够通过 接头蛋白 ASC，引发一系列炎症反应，并介导细胞焦亡 [103], [104]。 NLRP3是炎症因子的重要组成部分。 NLRP3包含三个结构域：PYD、NACHT和LRR，可以用LRR-NACHT-PYD：PYD-CARD：CARD-CARDC表示spase结构域。它对内源性损伤的各种信号做出反应，因此NLRP3炎症小体的激活被认为是细胞焦亡的主要类型 [105], [106], [107].
炎症小体是身体收到感染或细胞损伤信号后组装的蛋白质复合物，是招募和激活 caspase-1 前体的平台。启动子蛋白NLRP3可以使用炎性小体接头分子ASC通过寡聚化招募大量的procaspase-1 [108]。 Procaspase-1是caspase-1的前体，活性的caspase-1负责快速裂解细胞，激活并释放细胞外IL-1β和IL-18，进一步加剧炎症反应。因此，焦亡的发生与炎症反应的出现和炎症小体的形成密切相关。脑缺血再灌注损伤的发生与细胞焦亡和炎症反应的相互作用更为密切 [109], [110]。特别是在中枢神经系统中，星形胶质细胞诱导小胶质细胞的激活和增殖，并产生大量的炎症介质。这些炎症介质可以激活内皮细胞产生多种组织因子，增加细胞的毒性。 兴奋性氨基酸，并促进释放 一氧化氮 和氧自由基。上述物质进一步导致NF-κB、JNK2/STAT3等多种炎症信号转导通路的激活，促进NLRP1、NLRP3等炎症小体的组装。激活的caspase-1诱导细胞焦亡，扩大炎症反应，加重脑缺血再灌注损伤 [111], [112]。有研究发现，与野生型小鼠相比，AIM2小鼠大脑中AIM2和IL-1β的水平 基因敲除小鼠 脑缺血再灌注后脑缺血再灌注显着减轻，梗塞体积显着缩小， 神经功能 成绩也显着提高。抑制AIM2炎症小体激活可在一定程度上抑制细胞焦亡的发生，从而减轻缺血性脑损伤 [113]。因此，细胞焦亡在脑缺血再灌注损伤过程中发挥着重要作用。 NLRP3炎症小体是焦亡通路中的关键蛋白，抑制其表达可同时抑制下游焦亡通路相关蛋白的表达，限制炎症反应，减轻脑缺血再灌注损伤。
2.6。 IS后焦亡和线粒体损伤介导氧化应激损伤
线粒体主要参与细胞的有氧呼吸，是有氧呼吸发生的场所。线粒体为细胞间的正常信号传递和神经细胞的信号转导提供了电离基础 [114]。线粒体损伤大多是由异常引起的 线粒体代谢 和氧化损伤 [115]。研究表明脑缺血再灌注损伤与线粒体功能障碍密切相关 [116]。氧化应激作为氧化损伤发生的关键，与细胞焦亡密切相关 [117], [118]。氧化应激更容易表现为脑组织损伤，特别是脑缺血和 再灌注损伤 脑缺血后 [119]。当身体受到外界有害物质的攻击时，细胞会分泌大量的 活性氧 和 活性炭，破坏了氧化与抗氧化的平衡，导致一系列氧化损伤反应 [120]。大部分ROS是由线粒体分泌的 [121]。当受到外部刺激或发生内源性损伤时，身体会通过诱导高水平的 ROS 来刺激核苷酸与 NLRP3 的结合，从而激活炎性体蛋白复合物。当ROS过度激活时，体内信号通路的正常秩序被破坏，导致细胞内的遗传物质、蛋白质和各种细胞器（包括线粒体）遭到破坏。当细胞内线粒体等多种细胞器受损时，细胞营养代谢异常，ROS会进一步加重细胞器的损伤。 血管内皮 并引起干扰 微循环 在大脑中。大脑血脑屏障通透性障碍导致 细胞粘附分子，从而加重脑损伤 [122]。同时， 氧化应激 导致细胞逐渐表现出细胞死亡模式，其特征是增加 细胞膜通透性 以及细胞内容物的释放——细胞焦亡 [120]。因此，细胞焦亡和线粒体损伤均参与脑缺血再灌注损伤的病理过程。据报道，线粒体运动相关蛋白Drp1是线粒体维持正常生理功能所必需的关键蛋白 [123]。当 Drp1 表达增加时，可以抑制 线粒体裂变 过程并降低焦亡水平，从而减缓损伤的发生 [124]。当机体受到多种内源性和外源性损伤刺激时，体内信号通路的调节过程会发生变化。表现为Drp1分泌减少、线粒体损伤、线粒体功能障碍、细胞凋亡和焦亡增多，导致体内多种疾病的发生 [125]。最近的研究表明，脑缺血/再灌注损伤期间线粒体功能障碍会诱导 NLRP3 炎症小体激活 [126]。线粒体 解偶联蛋白2 (UCP2) 缺乏会加剧 CIRI 后的脑损伤，新的研究表明，在体外和体内高血糖诱导的 CIRI 恶化后，UCP2 缺乏会增强 NLRP3 炎症小体的激活。 UCP2 可能是高血糖引起的 CIRI 恶化的潜在治疗靶点。 UCP2 缺陷还增强了体外和体内神经元中 NLRP3 炎性体的激活和 ROS 的产生 [127]. 脂联素 是一种脂肪源性激素，具有广泛的抗氧化和抗炎作用。脂联素肽通过调节 AMPK/GSK-3β 减轻脑缺血再灌注损伤后的氧化应激和 NLRP3 炎症小体激活 [128]。因此，在IS中，细胞焦亡的发生与线粒体损伤有着密切的关系，并且两者之间存在密切的相互作用。
2.7. IS后氧化应激/亚硝化应激介导细胞焦亡
氧化/亚硝化应激和 神经炎症 是关键 病理过程 缺血性中风期间脑缺血再灌注损伤、介导神经元损伤、血脑屏障损伤和出血转化的研究 [129], [130]。一氧化氮 (NO) 和 过氧亚硝酸盐 (ONOO-)是CIRI中典型的RNS [130], [131]。有 3 个异构体 一氧化氮合酶: 内皮一氧化氮合酶 (eNOS)产生低浓度NO并具有生理功能；尽管 神经元一氧化氮合酶 (nNOS) 和 诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 产生高浓度的一氧化氮，从而诱发炎症并增加血脑屏障的通透性 [132]。 ROS/RNS 的过量产生会造成一个充满压力的微环境，并导致一系列细胞信号级联反应，导致炎症、血脑屏障通透性过高、 脑水肿 和神经元细胞死亡 [133], [134]。过氧亚硝酸盐介导 DNA链 打破并激活 核酶 聚（ADP-核糖）合酶（PARS），也称为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）或聚（ADP核糖） 转移酶 （pADPRT）。 ONOO-可以直接激活PARP [135]，体内外实验证明了ONOO-/PARP信号通路在缺血性脑损伤中的作用。体内实验表明，NOS 缺陷小鼠在缺血性中风动物模型中显示出较少的 PARP 激活。体外实验表明，ONOO 供体而非 NO 供体在培养的 C6 中显着诱导 PARP 激活 神经胶质瘤细胞. 基因破坏 或沉默 PARP 显着降低 脑梗塞面积, 减轻 神经毒性，保护神经血管单位并改善神经系统结果 [136], [137], [138]。研究发现ROS/RNS可能是CIRI过程中炎症小体的激活剂 [139]。炎症小体是小胶质细胞细胞质中的一种多蛋白复合物，其中NOD样受体3（NLRP3）是研究最广泛的一种。 NLRP3触发并激活caspase-1，激活IL-1β和IL-18并将其释放到 细胞外空间，促进炎症的发展 [140]。体内实验表明，NLPR3敲除小鼠的脑梗塞面积和血脑屏障损伤均低于野生型小鼠。进一步实验表明NLRP3可以介导IL-1β的释放并增加脑微血管内皮细胞的通透性 [141]。核因子E2相关 因素2 (Nrf2) 调节细胞抗氧化反应，在氧气和葡萄糖剥夺条件下，Nrf2 抑制 BV2 小胶质细胞中 ROS 介导的 NLRP3 产生 [142]。研究发现氧化/亚硝化应激诱导过氧亚硝酸盐的形成，这可能是 caspase1/炎症小体激活的关键触发因素 [143]。因此，ROS/RNS介导的炎症小体可能是缺血性脑损伤的潜在治疗靶点。
此外，ROS/RNS 介导 Toll 样受体的激活。目前的研究表明，Toll 样受体 (TLR) 作为一种先天性受体已被广泛研究。 免疫受体，并且 TLR4/2 在大脑中得到了更多的研究 缺血性损伤. TLR4 可介导IL-1β、MMP-9、iNOS和COX-2的表达，加重氧化应激引起的脑损伤 [144]。 TLR4抑制剂的应用 E5564 表明它可以播放 神经保护 通过抑制小胶质细胞的激活和ROS的产生来发挥作用 [145]。 IS后，TLR4缺陷小鼠的梗死面积明显小于野生型小鼠 [146]。 TLR4也参与后IS 神经发生. 正电子发射断层扫描 研究表明，TLR4 缺陷小鼠的 IS 神经发生增强并抑制炎症反应 [147]。此外，体内实验研究表明，抑制TLR2/4/NF-κB信号通路对调节氧化应激、炎症反应、保护缺血脑组织有一定作用 [148]。因此，TLR4/2可能成为缺血性脑损伤的治疗靶点。
3.细胞焦亡与IS的关系
脑病的病理机制 缺血 缺血再灌注后损伤是复杂的。该过程涉及的机制包括炎症、氧化应激、自噬、线粒体功能障碍、钙超载和程序性细胞死亡 [149], [150], [151]。多项研究表明，程序性细胞死亡在脑缺血及缺血再灌注损伤的病理过程中发挥着重要作用，并与上述机制尤其是细胞焦亡相互交织、密切相关。 [152], [153]。程序性细胞死亡是缺血性中风的主要事件，涉及神经元、 小胶质细胞, 星形胶质细胞, 血管内皮细胞等等，比如细胞凋亡 [154], 自噬 [155], 程序性坏死或坏死性凋亡 [156], 铁死亡 [157]和焦亡 [158]。尤其是在细胞焦亡中，脑缺血大鼠模型中焦亡相关蛋白如NLRP1、ASC、Caspase-1、GSDMD表达增加，抑制NLRP1可以减轻炎症和脑损伤。 缺血性损伤。此外，在慢性脑缺血的情况下，细胞通过释放DAMPs和DAMPs等信号来促进炎症反应。 磷酸腺苷，并引发一系列复杂的分子反应。此时，颅内神经免疫炎症细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞出现增殖和激活，进一步损害神经血管单元 [159], [160], [161].
3.1.焦亡和神经元
IS后，中央缺血区短时间内发生坏死，死亡细胞释放危险信号，如 HMGB1蛋白, 热休克蛋白, 过氧化物酶 家族蛋白等。这些危险信号分子结合 模式识别受体， 形式 炎症小体，启动先天免疫反应，并导致神经元死亡 [162], [163]。研究证实脑缺血可导致NLRP1和NLRP1的高表达 NLRP3 在缺血脑组织和神经元中，NLRP1的激活主要存在于神经元中 [164]。使用Caspase-1抑制剂或免疫球蛋白制剂可以减弱原代皮质神经元中NLRP1和NLRP3的表达，并减少神经元的大小。 脑梗塞，其机制可能与抑制NF-κB和MAPK通路激活有关 [164]。在 IS 小鼠中，Li 等人。 [165] 研究发现，脑缺血后第3天，神经元血浆、核和细胞超微结构损伤。 线粒体膜 且 Caspase-1、GSDMD、IL-1β 表达显着升高。 Caspase-1 抑制剂 Vx765 可抑制细胞焦亡，促进缺血区神经元存活，改善 脑功能障碍 在小鼠中。梁等人。 [166] 发现长非编码RNA母源表达基因3（MEG3）通过激活AIM2/Caspase-1通路促进细胞焦亡和炎症反应，导致脑缺血再灌注损伤。 MEG3基因敲除可抑制MEG3基因的表达 目标2、Caspase-1、GSDMD等蛋白，减轻缺血性脑损伤。这表明MEG3可能是缺血性中风的有效治疗靶点。
3.2.焦亡和星形胶质细胞
星形胶质细胞数量最多 神经胶质细胞 在里面 中枢神经系统 参与血脑屏障的形成、调节神经元代谢和稳定细胞间通讯 [167]。 IS后，显着的病理变化是反应性的 星形胶质细胞增生 和神经胶质疤痕，促进缺血性损伤后早期的神经元可塑性 [168]。人们普遍认为，当 海马体 是缺血并且 缺氧， 这 抗氧化能力 海马体的功能会减弱，大量炎症因子可能被释放，从而加重海马体的损伤 [169]。局灶性脑缺血后三（3）小时 SD大鼠，缺血区出现IL-1β样免疫反应阳性细胞，主要是灭活的星形胶质细胞。直至缺血后2个月，缺血半球仍可检测到阳性细胞，尤其是坏死灶周围，且活化程度越高 [170]。激活的星形胶质细胞可以诱导释放 肿瘤坏死因子、白细胞介素、生长因子等炎症因子或神经元毒性介质，导致神经元损伤 [171]。 NLRP2主要在星形胶质细胞中表达，在神经元和小胶质细胞中几乎不表达。此外，在小鼠脑缺血模型和缺氧缺糖后，星形胶质细胞中NLRP2的表达显着上调，沉默NLRP2可以减少缺氧缺糖引起的细胞焦亡。 [172]。另一项研究发现，在脑缺血的体外模型中，氧糖剥夺导致 NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β 和 IL-18 增加，以及星形胶质细胞存活率降低。 组蛋白 是一种酮化合物，分离自 中草药。体外和体内实验表明，Hispidulin可以抑制NLRP3介导的细胞焦亡，对大脑发挥保护作用，其机制与AMPK/GSK-3β的激活有关 信号通路 [173]。孟等人。 [174] 等发现NLRP6的表达在大鼠脑缺血再灌注后48小时达到峰值。星形胶质细胞缺氧缺糖后，NLRP6及其激活产物的产生增加，沉默NLRP6可以减少ASC和Caspase-1，减少炎症因子的释放，增加神经元活性 [175]。因此，针对星形胶质细胞炎症小体激活的干预措施可能为IS的治疗提供新思路。
3.3.焦亡和小胶质细胞
小胶质细胞是与生俱来的 免疫细胞 中枢神经系统和缺血性中风后最早激活的细胞 [176]。脑缺血损伤急性期，小胶质细胞迅速迁移至病变部位并分泌炎症因子和细胞毒性物质，加重组织损伤 [177]。在慢性期，小胶质细胞可以产生抗炎细胞因子和生长因子，以促进 组织修复 和改造 [178]。研究发现小胶质细胞焦亡在缺血性脑损伤中发挥重要作用。当小胶质细胞缺氧和缺糖3小时时，NLRC4是第一个显着增加的炎症小体，而NLRP1、NLRP3和AIM2直到缺氧缺糖6小时后才显着增加。沉默NLRC4可减少GSDMD、IL-1β和IL-18的产生，抑制小胶质细胞焦亡 [179]。徐等人。 [180] 报道驱动受体 1 (TREM-1) 表达 骨髓细胞 脑缺血再灌注后小胶质细胞中的 NLRP3/Caspase-1 介导的细胞焦亡途径可激活并诱导神经炎症反应。抑制 TREM-1 可减少小胶质细胞焦亡和神经损伤。李等人。 [181] 证实脑缺血后环磷酸鸟苷-腺苷合酶（cGAS）的表达上调并激活AIM2炎症小体诱导小胶质细胞焦亡。 cGAS拮抗剂A151可抑制AIM2激活和小胶质细胞焦亡，显着减少脑梗塞体积，减轻神经损伤。上述研究表明小胶质细胞焦亡及其介导的神经炎症反应可能是导致缺血性脑损伤的重要机制。抑制小胶质细胞的神经毒性作用可能是治疗缺血性中风的新策略。
3.4.焦亡和内皮细胞
内皮细胞构成血脑屏障的第一道屏障，为血脑屏障提供支架 克劳丁, 粘附分子 和 细胞外基质 [182]。脑缺血期间，免疫炎症反应和氧化应激会损害 内皮细胞 破坏血脑屏障的完整性，导致血管源性水肿、出血性转化和死亡率增加 [183], [184]。脑缺血后，NLRP3在神经元、小胶质细胞和血管内皮细胞中表达上调，沉默NLRP3基因可以减少小鼠脑梗死体积 大脑中动脉 缺血并降低血脑屏障的通透性 [185]。王等人。 [186] 证实脑缺血可诱发微血管内皮细胞焦亡，加重缺血再灌注损伤。他们还发现，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α（PGC-1α）的激活显着降低了细胞焦亡相关蛋白的表达，并增加了ZO-1和ZO-1的表达。 闭塞素 脑微血管内皮细胞中的蛋白质，从而保护血脑屏障的完整性。此外，研究发现，脑微血管内皮细胞焦亡可能会增加IS术后出血的可能性，导致严重并发症，如 脑出血 [187].
4.焦亡抑制剂治疗IS的潜力
近年来，焦亡抑制剂在IS中的研究备受关注。梁等人。 [188] 发现Caspase-1抑制剂VX-765可以减少Caspase-1、ASC、GSDMD和IL-1β，同时上调Caspase-1、ASC、GSDMD和IL-1β的水平 紧密连接蛋白 和 金属蛋白酶组织抑制剂，保护血脑屏障的完整性。此外，VX-765还促进小胶质细胞从M1型向M2型转化，减轻小胶质细胞介导的炎症反应，发挥神经保护作用 [189], [190]。 MCC950 是一种选择性 NLRP3 抑制剂。研究发现MCC950可降低缺血半暗带NLRP3、Caspase-1、IL-1β的表达，对小鼠局灶性脑缺血具有保护作用 [191]。研究发现，一些 微小RNA 可能抑制脑缺血模型细胞焦亡，发挥神经保护作用 [192]。 LP17 可能会抑制 骨髓细胞 触发受体-1，从而抑制氧化应激和细胞焦亡，减轻脑缺血引起的神经元损伤 [192]. 组氨酸 可能通过调节腺苷酸激活蛋白激酶/糖原合酶激酶-3β信号通路抑制NLRP3介导的细胞焦亡，从而发挥抗CIRI的神经保护作用 [193]。低密度脂蛋白受体可能抑制 CIRI 后 NLRP3 介导的神经元焦亡 [194]。脂质醇介导的过氧化物酶体增殖物激活受体α-谷氨酸草酰乙酸转氨酶1轴可能抑制IS后内皮细胞焦亡并改善缺血性脑损伤 [195]。 CHRFAM7A 的过度表达可能抑制 NLRP3/caspase-1 通路依赖性小胶质细胞焦亡并减弱 CIRI [196]。 TP53诱导的糖酵解和凋亡调节剂可能减轻脑缺血引起的小胶质细胞焦亡和缺血性脑损伤 [197]。此外， 外泌体 来自缺氧的骨髓 间充质干细胞 可能调节小胶质细胞 M1/M2 表型以减轻 CIRI 诱导的神经元焦亡 [198]。缺氧预处理 嗅粘膜 间充质干细胞可能通过激活缺氧诱导因子1α抑制脑缺血引起的小胶质细胞焦亡和凋亡，从而降低CIRI [199].
GSDMD作为细胞焦亡的执行者，是治疗IS的理想分子靶点。然而，目前GSDMD抑制剂的研究仍处于起步阶段，缺乏GSDMD抑制剂治疗缺血性脑卒中疗效的证据。最近的研究发现，一些天然植物成分可能通过调节焦亡途径来治疗 IS。
5. 天然产物作为新型焦亡抑制剂，成为治疗IS的潜在候选者
天然产物因其多成分、多靶点、多途径、低毒等优点，在预防和治疗脑梗塞/脑缺血再灌注方面具有显着优势，具有良好的应用前景。目前，天然产物防治脑梗塞/CIRI的研究逐渐增多，涉及多种保护机制。本部分对天然产物、动物或细胞模型、给药方法、给药剂量、治疗时间、作用及治疗机制（信号通路）进行综述，为快速寻找安全、有效、低毒的天然植物成分提供理论支持。 ，并调节焦亡以预防和治疗 IS/CIRI。
5.1.天然植物成分
天然植物成分的主要结构如图所示 图3.
图3。天然植物的主要结构成分。
5.1.1.天麻素 (GAS)
GAS 是一种从草药中提取的多功能化合物， 天麻，与各种 药理活性，例如抗氧化和抗炎活性。此外，GAS 已被证明可以通过调节促凋亡因子（包括 caspase-3 裂解、IL-18 和 IL-1β）显着减轻脑缺血再灌注症状。多项研究表明，GAS 可改善脑缺血损伤并降低 活性氧 和 炎症细胞因子 在小鼠中 [200], [201], [202]。卢等人。发现 GAS 可以通过靶向 NLRP3/caspase-1 轴来改善与心脏微血管缺血再灌注损伤相关的细胞焦亡 [203]。 GAS 可以显着改善 神经功能 评分并减小大小 脑梗塞。同时，GAS 通过下调 NLRP3、炎症因子（IL-1β、IL-18）和 caspase-1 抑制细胞焦亡。此外，GAS 通过调节 lncRNA NEAT1/miR-22-3p 轴减轻缺血再灌注诱导的神经细胞炎症。 GAS通过调节lncRNA NEAT1/miR-22-3p轴显着减轻脑缺血再灌注损伤 [204]。因此，GAS可以作为一种潜在的 药品 用于治疗 CIRI。
5.1.2.丹参酮IIA
丹参酮IIA 是主要活性成分 丹参。广泛应用于心血管疾病的治疗 脑血管疾病 由于其抗氧化和改善循环的作用。蔡等人。 [205] 研究发现丹参酮IIA可有效降低NLRP3炎症信号通路中IL-1β和IL-18的表达，且其作用呈剂量依赖性。这就说明丹参酮 IIA 通过抑制 NLRP3 信号通路的激活,从而减轻脑卒中后氧糖剥夺/再灌注对 BV-2 细胞的损伤.
5.1.3.益母草碱
益母草碱 在 莱奥努里 香草 改善慢性脑缺血大鼠的学习能力和记忆能力，降低NLRP3的表达。推测可能是通过抗炎作用来达到保护神经的目的。 NLRP3的激活促进Caspase-1前体转化为Caspase-1，并促进IL-1β和IL-18的产生，从而引起一系列炎症反应。益母草碱可减轻脑组织炎症反应，通过抑制细胞焦亡来降低神经功能缺损评分，具有良好的神经保护作用 [206].
5.1.4.芍药甙
芍药甙 来自主要成分 赤芍。芍药苷是芍药总苷的主要活性成分。 牡丹 (TGP)，还具有良好的抗炎和免疫调节活性 [207]。 TGP 和芍药苷还具有多种药理活性，例如 解痉药, 镇痛剂， 和 血管舒张 [208]。祖利菲亚·埃克穆等人。发现急性脑缺血再灌注后，脑内小胶质细胞活化和神经元焦亡明显，NLRP3活化增加，Caspase-1和IL-1β上调 [209]。芍药甙显着降低神经功能评分，显着降低 脑梗塞面积，显着下调 Iba1 表达，并显着改善神经元状态。此外，芍药苷干预后NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表达显着降低。提示芍药苷可能通过抑制NLRP3和Caspase-1的激活，减少小胶质细胞的激活，抑制神经元焦亡，改善ACI介导的神经损伤 [209].
5.1.5。丁基苯酞
Lβ-丁基苯酞最初是从水芹种子中分离出来的，后来可以人工合成。 丁基苯酞 具有独特的双重作用，不仅可以重建 微循环 并增加缺血再灌注，从而保护血管的完整性 血管结构、恢复血管直径、增加缺血区血流量及周围血管数量 微血管，还能保护线粒体，减少细胞死亡，从而保护线粒体结构的完整性，提高线粒体复合酶IV的活性，提高线粒体ATP酶的活性，维持线粒体的稳定性 线粒体膜 [210]。最新研究表明，丁苯酞可能通过NLRP3炎症小体信号通路以剂量依赖性方式影响CIRI大鼠焦亡。
5.1.6。灯盏花素
灯盏花素 提取自 灯盏花 （Vant。）手。 -马兹。灯盏花素是一种混合物 灯盏乙素 主要含灯盏花乙素和少量灯盏花乙素，具有扩张脑血管、降低脑血管阻力、增加脑血流量、改善微循环、抗衰老等作用。 血小板聚集。最新研究表明灯盏花素显着抑制NLRP3炎症细胞的活化 海马体 下调CCI大鼠Caspase 1、IL-6、IL-1β蛋白表达，抑制Caspase-3蛋白活化，抑制 神经细胞凋亡。这就提示灯盏花素可能显着改善 CCI 大鼠的认知功能,减轻缺血性神经元的病理损伤,其机制可能与抑制脑组织中 NLRP3 炎症小体活化及细胞焦亡通路有关 [211].
5.1.7.白藜芦醇
白藜芦醇 是一种非黄酮类化合物 多酚化合物。它首先是从根部分离出来的 藜芦属 桔梗花，并且在700多种植物中发现了白藜芦醇。研究表明，白藜芦醇在调节脑梗塞氧化应激、抑制炎症、改善大脑功能等方面具有重要作用。 神经保护。白藜芦醇主要通过调节小胶质细胞NLRP3炎症小体、Caspase-1和ZO-1来调节缺血再灌注脑组织焦亡 [212].
5.1.8.丹酚酸 (SAFI)
最近的研究表明，SAFI 显着增加神经功能缺损评分，减少梗塞体积，减轻组织学损伤 大脑皮层 和 MCAO/R 模型中的神经元凋亡，增加 OGD 模型中的神经元活力并减少神经元凋亡。 SAFI 还将小胶质细胞极化模式从 M1 样表型重塑为 M2 样表型，并在体外和体内抑制 NLRP3 炎症小体的激活以及 NLRP3 炎症小体/pyroxia 相关蛋白的表达。这表明SAFI可能通过减少神经元凋亡、将小胶质细胞表型从M1转变为M2以及抑制小胶质细胞中的NLRP3炎性体/焦亡轴来发挥神经保护作用。 [213].
5.1.9.组蛋白
组蛋白 是一个 类黄酮 具有多种药理特性的化合物，是许多药物的主要活性成分之一。 中草药。 Hispidulin 具有广泛的药理特性，包括抗氧化、 抗真菌剂, 抗肿瘤药物、抗骨质疏松、抗炎和抗突变特性。最新研究表明 Hispidulin 改善 神经系统症状 在 IRI 后的大鼠中，同时减少梗塞面积和 脑水肿。从机制上讲，Hispidulin 通过调节 AMPK/GSK3β 信号通路抑制 NLRP3 介导的细胞焦亡，在体内和体外发挥神经保护作用 [214].
5.1.10.黄芪甲苷
黄芪 可补虚损、健脾胃、活血行气，可治疗病症 气虚 以及血虚 [215]. 黄芪甲苷 是主要活性成分之一 黄芪 和 单体 的组成部分 黄芪 皂甙。常作为检验黄芪质量的标准 [216]。黄芪甲苷IV具有多种 生物活性，研究范围涉及脑、肝、心、肺、肾、胃、肠、血管等多个器官和组织。 [217], [218], [219] 具有抗炎、抗病毒、抗细胞凋亡、促进细胞凋亡等生物活性。 细胞增殖, 调节 兔病、调节血糖、延缓衰老、抑制癌症 [217], [218], [219]。我们之前的研究发现黄芪甲苷 IV 是一种潜在的神经保护剂，在 IS 的治疗中发挥着重要作用。例如，可以保护血脑屏障，改善能量代谢，抑制神经细胞凋亡，抑制炎症反应、氧化应激，发挥神经保护作用，从而改善脑缺血。 [220], [221], [222]。在焦亡方面，Tang 等人。发现NLRP3炎症小体在大鼠脑缺血再灌注过程中被激活，抑制NLRP3炎症小体或抑制其下游Caspase-1可减轻大鼠脑缺血再灌注损伤 [223]。黄芪甲苷可降低神经功能缺损评分，缩小脑梗塞体积，降低脑组织中NLRP3、Caspase-1、pro-IL-1β、IL-1β、pro-IL-18、IL-18蛋白水平，并抑制磷酸化NF-κB蛋白的表达。这就说明黄芪甲苷具有抗 CIRI 作用,其机制可能与抑制 NF-κB 有关 蛋白质磷酸化 以及NLRP3炎症小体激活的抑制 [223]。李等人。还发现黄芪甲苷能够减轻新生大鼠缺氧缺血引起的脑损伤，抑制新生大鼠缺氧缺血脑组织和HT22海马神经元的炎症反应，其作用可能是通过调节MMP-9介导的NLRP3/ Caspase-1信号通路 [224].
5.1.11.三七总皂苷 (PNS)
三七 是干燥的根和 根茎 的 人参属 诺托金森（伯克） FH Chen，在血液、心血管、神经和免疫系统中具有药理活性 [225], [226]。三七总皂甙为其主要活性成分，含有多种单体皂苷，其制剂如血塞通注射液等广泛用于心脑血管疾病的防治 [227]。我们之前的研究和现有的研究表明，三七总皂苷在缺血性脑损伤中具有多种药理作用，例如 抗血栓、抗炎、抗氧化、抑制脑神经细胞凋亡、改善血脑屏障损伤 [228], [229], [230], [231]。这就提示PNS可能通过多靶点对脑缺血发挥保护作用。近年研究发现PNS可抑制NLRP3炎症小体的激活并选择性促进 线粒体自噬 大鼠脑缺血再灌注期间。抑制线粒体自噬可以逆转三七总皂苷对NLRP3炎症小体的抑制作用，表明线粒体自噬介导了脑缺血再灌注时三七总皂苷对NLRP3炎症小体激活的抑制作用。此外，大鼠脑缺血再灌注过程中线粒体中PINK1和Parkin蛋白水平升高，PNS可进一步升高脑组织线粒体中PINK1和Parkin蛋白水平。这表明PNS可能通过PINK1/Parkin通路促进脑缺血再灌注中的线粒体自噬 [232]。综上所述，PNS通过PINK1/Parkin通路选择性促进线粒体自噬，抑制脑缺血再灌注时NLRP3炎症小体的激活，减轻脑缺血再灌注损伤。
5.2.天然植物提取物
5.2.1.桃红四物汤 (THSWD)
THSWD是活血祛瘀的经典方剂之一。 血瘀清代吴谦《医金镜》开创的祛瘀生新血。目前的药理研究证实，THSWD的主要活性成分包括 阿魏酸, 红花 黄色，和 多糖。其中阿魏酸具有抑制血小板聚集、抗血栓、抗炎、抗氧化等药理作用。红花黄色素具有抗脑缺血、抗心肌缺血、抗血栓、抗氧化、抗肿瘤等功效。周等人。发现THSWD改善脑缺血再灌注损伤后的神经缺损功能、脑梗死体积和脑组织形态，并显着降低DRP1、NLRP3、Caspase-1和IL-1β蛋白水平 [233]。这就说明 THSWD 对脑梗死的治疗作用与抑制细胞焦亡相关的 DRP１/NLRP3 通路有关.进一步研究显示,THSWD组IL-1β、IL-18的含量显着降低,NLRP3、Caspase-1、Caspase-1 p10、ASC、TXNIP、GSDMD的水平降低。信号通路检测显示THSWD显着降低HMGB1/RAGE、TLR4/NF-κB、 p38MAPK 和半影中的 JNK。综上所述，THSWD可降低MCAO/R大鼠的炎症反应水平，抑制MCAO/R大鼠NLRP3炎症小体的激活，并下调GSDMD。 THSWD具有抑制细胞焦亡的作用，可能是通过抑制HMGB1/TLR4/NF-kB和MAPK信号通路影响的 [234].
5.2.2.脑心清胶囊(NXQC)
NXQC的主要成分是叶子 柿子 Thunb（柿子叶）。研究表明，柿叶提取物含有黄酮类、有机酸和 香豆素 等化学物质，具有抗炎、抗氧化、 抗高血压、降血脂、改善 血管平滑肌 功能和 血流动力学 功能。该药已广泛应用于心脑血管疾病的治疗 [235], [236], [237]。现有研究表明NXQC可以有效提高 脑动脉硬化 并保护脑缺血引起的神经损伤 [238]。敏等人。研究发现NXQC可以有效改善脑缺血后学习能力的下降，增加大脑的活动能力 超氧化物歧化酶 和 乳酸脱氢酶，增加GSH含量，减少 丙二醛。 NXQC还可下调海马中ASC、NLRP3和Caspase-1蛋白，并显着降低IL-18和IL-1β含量。他们还发现，经过NXQC干预后，沙鼠体内的血小板内皮细胞粘附分子1阳性细胞显着增加，并且 细胞间连接 很紧。表明NXQC可以有效保护样品的形貌。 海马CA1区 沙鼠的作用，保护脑血管功能，进而抑制脑缺血再灌注损伤 [239].
5.2.3.补阳还五汤及其加减
BYHWD 是著名的 中药 用于治疗中风的配方。其方剂最早记载于清代王庆任的《医经校正》 [240], [241]。是益气活血方的杰出代表。具有补气、活血、通络的作用。其循证医学研究显示出良好的临床效果 [242], [243]。我们之前的研究表明 BYHWD 甙类 可改善神经功能障碍，减轻神经元损伤，抑制神经元焦亡。补阳还五汤苷是从补阳还五汤中提取的有效成分，主要包括黄芪甲苷、芍药苷和 苦杏仁甙。是补肾活血的主要药理活性成分，可治疗脑缺血性神经损伤 [244]。此外，我们观察到补阳还五汤苷显着抑制NLRP3介导的经典细胞焦亡途径的NLRP3、ASC、pro-caspase-1、caspase-1和IL-1β蛋白的表达 [209]。综上所述，补阳还五汤苷通过抑制CIRI后神经元焦亡发挥神经保护作用，这与NLRP3对经典焦亡通路的调节密切相关。此外，龙智 汤 是 BYHWD 与水蛭形成的经验公式 牛膝 四川麻雀。临床用于急性脑卒中治疗多年，效果很好 [245]。近年研究表明，龙脂汤对改善CIRI后大鼠神经症状、维持脑组织神经细胞状态、缩小脑梗塞体积有明显作用。在干预细胞焦亡方面，龙脂汤可以改善CIRI后大鼠的症状，并保护 神经细胞损伤 损伤后通过下调 Caspase-1 和 IL-18 蛋白的表达 [245].
5.2.4.益气活血方 (YQHXP)
YQHXP 组成 当归、黄芪、 川芎、全蝎、益母草、石菖蒲、冰片，并取得了良好的临床效果 [246]。动物研究表明，益气活血方可改善大鼠神经功能评分和脑梗塞发生率，并降低脑组织中IL-1β、TNF-α、IL-18的水平，降低脑组织中IL-1β、TNF-α、IL-18的水平以及 P2RX7、Caspase-1、Caspase-11 和 GSDMD 在脑缺血半暗带组织中的作用。 YQHXP干预后，脑组织炎症渗出和水肿明显减少，细胞形态和神经元空泡变性得到改善。综上所述，YQHXP可能通过抑制焦亡来减轻急性缺血性脑卒中大鼠脑组织炎症 [247].
5.2.5。神脑复元汤 (SNFYD)
SNFYD是基于肾脑同治理论的治疗缺血性中风的有效方剂。其组成为： 黄芪 30克, 地黄属 制备板蓝根 10克, 山茱萸 10克, 薯蓣 15克, 红景天 20克, 牡丹皮 10克, 当归 10克, 赤芍 10克, 地龙属 10克 [248]。配以大量补气、补精、补肾药物，与活血通络相结合。研究表明，OGD造模后，PC12显着受损，细胞焦亡途径中的多种细胞因子显着增加 [249]。含SNFYD的血清和INF39干预受损细胞后 PC12细胞，PC12细胞的形态和活性得到改善，NLRP3/Caspase-1焦亡通路的激活相应减弱。说明该通路的抑制与细胞状态的改善有关,SNFYD和INF39均能抑制该通路的激活。提示SNFYD可能通过抑制NLRP3/Caspase-1及下游细胞焦亡通路,减少神经细胞炎症性凋亡,从而保护神经组织,达到治疗脑梗死的目的 [250].
5.2.6。其他提取物
此外，最近的研究表明，肝素等抗血栓药物可以通过抑制细胞焦亡来改善肺损伤。例如，杨等人。发现肝素通过阻断 hMGB1 LPS 诱导的 caspase-11 激活来抑制肺内皮细胞凋亡，这可能是治疗脓毒症引起的肺损伤的潜在方法 [251]。普拉萨潘等人。研究发现，嫩椰子水具有抗氧化和抗血栓作用 实验性心肌梗塞 模型 [252]，而年轻的椰子汁可以显着减少与 阿尔茨海默氏病 [253]。这表明椰子水可能是一种潜在的焦亡抑制剂，未来可能会研究其在IS中调节焦亡的作用。
L-精氨酸是一种有机化合物，存在于 鱼精蛋白 大量 [254]。它是合成的前体 一氧化氮 (NO)，保护完整的血管内皮，充当 血管扩张剂 和内源性抗动脉粥样硬化分子 [254], [255]。动物实验表明 L-精氨酸可能具有复杂的 抗凝、抗凝和 纤维蛋白溶解 效果 [255], [256]。在高血压大鼠中，Cylwik 等人。发现 Lβ-精氨酸可降低大鼠血压，长期治疗可缩短优球蛋白凝块溶解时间和出血时间，并抑制胶原诱导的血小板聚集。建议 L-精氨酸在高血压大鼠模型中发挥抗血栓作用 静脉血栓形成 以复杂的方式 [256]。最近的一项研究表明 L-精氨酸可能是细胞焦亡的潜在抑制剂：Tanuseputero 等人。建议 L-精氨酸可能部分抑制 NLRP3 炎症小体，以减轻脓毒症引起的症状 急性肾损伤 在小鼠中 [257]。鉴于其舒血管、抗血栓和抑制NLRP3炎症小体活性 L-精氨酸，建议 L-精氨酸可能具有增加缺血区域血流量并抑制 IS 焦亡的潜力。
调节细胞焦亡的天然产物总结见 表2.
表2。调节细胞焦亡的天然化合物总结。
| 天然产物 | 型号/疾病 | 物种 | 效果 | 参考 |
|---|---|---|---|---|
| 天麻素 | 大脑中动脉闭塞/再灌注 (MCAO/R)、缺氧/复氧 (OGD/R) | 褐家鼠和来自褐家鼠的初级皮质神经元 | 通过下调 NLRP3、炎症因子（IL-1β、IL-18）和 cleaved caspase-1 抑制细胞焦亡；调节 lncRNA NEAT1/miR-22–3p 轴和 lncRNA NEAT1/miR-22–3p 轴 | [204] |
| 丹参酮IIA | OGD/R | BV2 细胞（来自小家鼠的小胶质细胞） | 降低 NLRP3 炎症信号通路中 IL-1β 和 IL-18 的表达 | [205] |
| 益母草碱 | MCAO | 褐家鼠 | 降低 NLRP3 的表达 | [206] |
| 芍药甙 | MCAO | 褐家鼠 | 抑制 NLRP3、Caspase-1 和 IL-1β 水平 | [209] |
| 丁基苯酞 | MCAO | 褐家鼠 | 调节 NLRP3 炎症小体信号通路 | [210] |
| 灯盏花素 | MCAO/R | 褐家鼠 | 抑制CCI大鼠海马NLRP3炎症细胞的活化，下调Caspase 1、IL-6和IL-1β蛋白的表达，抑制Caspase-3蛋白的活化 | [211] |
| 白藜芦醇 | MCAO/R | 褐家鼠 | 调节小胶质细胞 NLRP3 炎性体、Caspase-1 和 ZO-1 | [212] |
| 丹酚酸 | MCAO/R 和 OGD/R | 褐家鼠和来自褐家鼠的小胶质细胞 | 抑制 NLRP3 炎症小体的激活和 NLRP3 炎症小体/pyroxia 相关蛋白的表达 | [213] |
| 组蛋白 | MCAO | 褐家鼠 | 通过调节 AMPK/GSK3β 信号通路抑制 NLRP3 介导的细胞焦亡 | [214] |
| 黄芪甲苷 | MCAO/R | 褐家鼠 | 抑制NLRP3炎症小体的激活；降低脑组织中 NLRP3、Caspase-1、pro-IL-1β、IL-1β、pro-IL-18 和 IL-18 的蛋白水平；抑制磷酸化 NF-κB 蛋白的表达 | [223] |
| 三七总皂苷 | MCAO/R | 褐家鼠 | 调节 PINK1/Parkin 通路；抑制 NLRP3 炎症小体的激活 | [232] |
| 桃红四物汤 | MCAO | 褐家鼠 | 降低 DRP1、NLRP3、Caspase-1 和 IL-1 β 蛋白的水平 | [233] |
| 桃红四物汤 | MCAO/R | 褐家鼠 | 抑制 HMGB1/TLR4/NF-kB 和 MAPK 信号通路 | [234] |
| 脑心清胶囊 | MCAO/R | 爪沙鼠 | 下调 ASC、NLRP3 和 Caspase-1 蛋白；降低 IL-18 和 IL-1β 含量。 | [239] |
| 补阳还五汤 | MCAO/R | 褐家鼠 | 抑制 NLRP3 介导的经典细胞焦亡途径的 NLRP3、ASC、pro-caspase-1、caspase-1 和 IL-1β 蛋白的表达 | [244] |
| 龙脂汤 | MCAO/R | 褐家鼠 | 下调 Caspase-1 和 IL-18 蛋白的表达 | [245] |
| 益气活血方 | MCAO | 褐家鼠 | 降低 IL-1β、TNF-α 和 IL-18 的水平以及 P2RX7、Caspase-1、Caspase-11 和 GSDMD 的相对表达 | [247] |
| 神脑扶元汤 | 奥格德 | 来自褐家鼠的 PC12 细胞 | 抑制 NLRP3/Caspase-1 | [250] |
6. 前景
我们的研究团队长期研究IS后血管神经单元内各类细胞（如神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞）的程序性细胞死亡模式。结合其他研究报道，我们发现IS后发生了凋亡、铁死亡、自噬等多种细胞死亡模式，且凋亡和焦亡的形态具有一定的相似性。 神经炎症 IS后是导致脑损伤最重要的病理过程，其中细胞焦亡是神经炎症的重要组成部分。这表明焦亡在脑缺血后神经炎症相关的程序性细胞死亡中异常重要。焦亡触发的相关信号通路也与其他程序性细胞死亡通路交叉，这表明针对焦亡的药物开发是治疗IS的重要途径。
就目前的研究而言，仍存在需要改进的地方：（1）由于目前研究的动物模型存在标准化和统一性的问题，关于不同细胞焦亡的结论 神经系统 不一致。因此，未来对细胞焦亡的研究需要在缺血性脑卒中动物模型中建立更加标准化、统一的稳定模型，这也可以确定抗细胞焦亡药物的真实效果。 (2)未来的研究可以在多种啮齿动物和大型哺乳动物中风模型中验证天然化合物的长期脑保护作用以及调节细胞焦亡的机制。今后应更加重视 药代动力学, 药效学，以及目前调节细胞焦亡的天然化合物的毒理学特性。 (3)此外，天然化合物联合调节脑缺血性脑卒中焦亡的协同作用和抑制神经炎症的神经保护作用也有待未来探索。 (4) 如果所有结果都有利，则下一步是进行 临床试验 潜力的 植物化学物质 研究其对脑缺血/中风的神经保护作用（例如，团队目前正在进行脑胎方治疗脑小血管疾病的临床试验：ChiCTR1900024524）。
七、总结
焦亡作为一种促炎性程序性细胞死亡，主要通过Caspase-1介导的经典焦亡途径诱导细胞死亡和神经炎症，在缺血性脑卒中的病理过程中发挥重要作用。非典型焦亡途径与 IS 之间的关系仍有待阐明。焦亡的其他机制需要未来进一步研究。目前，研究证实， 药物靶向 焦亡途径的关键蛋白可以在一定程度上缓解缺血性脑损伤，但其研究主要局限于细胞和动物实验，缺乏相关研究。 临床研究 证据。因此，进一步的临床研究探索IS中细胞焦亡的调控机制，有望为缺血性脑卒中的防治提供新的治疗策略和理论依据。关于天然化合物对焦亡的调节，通过我们的概括，可以发现天然植物化合物不仅可以通过单一成分来调节焦亡来调节脑缺血。多组分天然植物化合物在调节细胞焦亡引发的炎症级联反应方面也表现出潜在的协同作用。这启发我们未来研究各种天然化合物对不同信号通路引起的细胞焦亡介导的神经炎症的调节作用。
CRediT 作者贡献声明
杨凯琳： 概念化、方法论、形式分析、调查、写作——原稿； 曾流亭： 概念化、方法论、软件、形式分析、调查、写作——原稿； 曾劲松： 方法论、形式分析、调查； 鲍婷婷： 方法论、形式分析、调查、写作——原稿； 肖远： 方法论、形式分析、调查； 王珊珊： 方法论、形式分析、调查； 王翔： 方法论、形式分析、调查； 徐浩： 方法论、形式分析、调查； 葛金文： 概念化、方法论、形式分析、调查、写作——评论和编辑。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的可能影响本文报告工作的相互竞争的经济利益或个人关系。
致谢
这项工作得到了以下机构的支持 国家自然科学基金委 (81774174）， 这 国家重点研发计划项目 （不。 2018YFC1704904), 湖南省国家自然科学基金， 中国 （2020JJ5424 和 2020JJ5442), 湖南中医药大学“双一流”中西医结合学科开放基金项目 (2020ZXYJH08 和 2020ZXYJH09), 湖南省教育厅青年基金项目 (21B0386).
数据和材料的可用性
用于支持本研究结果的数据包含在文章中。
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