ความก้าวหน้าของการวิจัยเกี่ยวกับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและการอักเสบที่เกิดจาก pyroptosis ในโรคหลอดเลือดสมองตีบและบทบาทของส่วนประกอบจากพืชธรรมชาติในการควบคุม pyroptosis: การทบทวน

สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า breviscapine อาจปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ของหนู CCI อย่างมีนัยสำคัญและลดความเสียหายทางพยาธิวิทยาของเซลล์ประสาทขาดเลือด และกลไกของมันอาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 และวิถี pyroptosis ในเนื้อเยื่อสมอง [211]

ไฮไลท์

  • การทบทวนนี้สรุปกลไกระดับโมเลกุลล่าสุดของไพโรพโทซิสต่อโรคหลอดเลือดสมองตีบ
  • การทบทวนนี้สรุปบทบาทของส่วนประกอบจากพืชธรรมชาติในฐานะตัวควบคุมการเกิดไพโรโทซิสในโรคหลอดเลือดสมองตีบ
  • การควบคุม pyroptosis ในโรคหลอดเลือดสมองตีบถูกเสนอเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีศักยภาพ

เชิงนามธรรม

โรคหลอดเลือดสมองตีบ (IS) เป็นหนึ่งในสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตและความพิการ การเกิดโรคยังไม่ชัดเจนนัก และน้ำตกอักเสบก็เป็นหนึ่งในสาเหตุหลัก กระบวนการทางพยาธิวิทยา. การปฏิบัติทางคลินิกในปัจจุบันของ IS คือการฟื้นฟู ปริมาณเลือด ไปยังพื้นที่ขาดเลือดหลัง IS โดยเร็วที่สุดผ่าน การบำบัดด้วยลิ่มเลือด เพื่อปกป้องความมีชีวิตชีวาและการทำงานของเซลล์ประสาท อย่างไรก็ตาม การให้เลือดกลับคืนจะช่วยเร่งความเสียหายจากการขาดเลือดและทำให้เกิดการบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืน กระบวนการทางพยาธิวิทยาของการบาดเจ็บจากการขาดเลือดในสมอง-การกลับเป็นเลือดซ้ำเกี่ยวข้องกับกลไกหลายประการ และกลไกที่แน่นอนยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างสมบูรณ์ ไพโรโทซิสซึ่งเป็นรูปแบบการอักเสบที่เพิ่งค้นพบ การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้มีบทบาทสำคัญในการเริ่มต้นและการลุกลามของการอักเสบ มันเป็นโปรแกรมการตายที่โปรอักเสบโดยอาศัยสื่อกลาง แคสเปส Caspase-1/4/5/11 ซึ่งสามารถนำไปสู่การบวมและการแตกของเซลล์ ปล่อยปัจจัยการอักเสบ IL-1β และ IL-18 และทำให้เกิดน้ำตกอักเสบ การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า pyroptosis และการตอบสนองต่อการอักเสบที่เป็นสื่อกลางเป็นปัจจัยสำคัญในการทำให้การบาดเจ็บของสมองขาดเลือดรุนแรงขึ้น และการยับยั้ง pyroptosis อาจบรรเทาการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด นอกจากนี้ การศึกษาพบว่าส่วนประกอบของพืชตามธรรมชาติอาจมีผลต่อกฎระเบียบต่อการเกิดไพโรพโทซิส ดังนั้น การทบทวนนี้ไม่เพียงแต่สรุปกลไกระดับโมเลกุลของไพโรพโทซิสและบทบาทของมันในโรคหลอดเลือดสมองตีบเท่านั้น แต่ยังรวมไปถึงบทบาทของส่วนประกอบของพืชธรรมชาติในการควบคุมการเกิดไพโรพโทซิส เพื่อให้ข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับไพโรพโทซิสสำหรับ การรักษา ของกลุ่มไอเอสในอนาคต

คำหลัก

ไพโรโทซิส; โรคหลอดเลือดสมองตีบ; แคสเปส; ส่วนประกอบของพืชธรรมชาติ อักเสบ

1. บทนำ

ด้วยความชราของประชากรโลกอุบัติการณ์ของ โรคหลอดเลือดสมอง (เช่นโรคหลอดเลือดสมอง) ได้กลายเป็นโรคที่มีขนาดใหญ่เป็นอันดับสองของโลกและภัยคุกคามต่อมนุษย์ก็เพิ่มมากขึ้น [1]. โรคหลอดเลือดสมองประกอบด้วย โรคหลอดเลือดสมองตีบ (ไอเอส) และ โรคหลอดเลือดสมองและจังหวะมากถึง 87% ถือเป็นภาวะขาดเลือด [2]. IS เป็นภาวะฉุกเฉินทางคลินิกที่พบบ่อย และอุบัติการณ์ของมันเพิ่มขึ้นทุกปี การปฏิบัติทางคลินิกในปัจจุบันของ IS คือการฟื้นฟู ปริมาณเลือด ไปยังพื้นที่ขาดเลือดหลัง IS โดยเร็วที่สุดผ่าน การบำบัดด้วยลิ่มเลือด เพื่อปกป้องความมีชีวิตชีวาและการทำงานของเซลล์ประสาท [3], [4]. อย่างไรก็ตาม การบาดเจ็บที่ภาวะขาดเลือดกลับคืนมา (IRI) หลังจากการฟื้นฟูการไหลเวียนของเลือดมักจะทำให้เกิดความเสียหายร้ายแรงยิ่งขึ้น เนื้อเยื่อสมอง และเซลล์ประสาทซึ่งต่อมากลายเป็นปัจจัยสำคัญที่นำไปสู่การพยากรณ์โรคและความผิดปกติของผู้ป่วยที่ไม่ดี [5]. การสำรวจทางระบาดวิทยาทั่วโลกวิเคราะห์ข้อมูลระหว่างปี 1990 ถึง 2019 ใน 204 ประเทศและภูมิภาคทั่วโลก รายงานระบุว่าโรคหลอดเลือดสมองยังคงเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับสอง (11.6% ของการเสียชีวิตทั้งหมด) และสาเหตุอันดับที่สามของการเสียชีวิตและความพิการ [5.7% ของการเสียชีวิตทั้งหมด ทุพพลภาพปรับอายุปี (DALYs)] ซึ่งเป็นรองเพียงเท่านั้น โรคทารกแรกเกิด (7.3% DALY) และ โรคหัวใจขาดเลือด (7.2% DALYs) และจำนวนผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองยังคงเพิ่มขึ้น [6], [7]โดยเฉพาะในประเทศจีน จีนกลายเป็นประเทศที่มีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองสูงที่สุดในโลก โดยมีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองในประชากรสูงถึง 39.3% และความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมองในผู้ชายชาวจีนก็สูงที่สุดในโลกเช่นกัน โดยเกิน 41% ไอเอสเพิ่มขึ้นจากสาเหตุการเสียชีวิตอันดับที่สาม (ณ ปี 1990) มาเป็นสาเหตุแรก (ณ ปี 2017) ในหมู่ชาวจีน [8]. การศึกษาในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่ากลไกทางพยาธิวิทยาของ IRI ในสมอง (CIRI) เป็นหลัก ความเครียดออกซิเดชัน บาดเจ็บ, อาการบาดเจ็บอักเสบ, การบาดเจ็บของไมโตคอนเดรีย, การกินอัตโนมัติ และ การตายของเซลล์ [9], [10], [11], [12], [13], [14]. อย่างไรก็ตามสิ่งเหล่านี้ยังไม่เพียงพอที่จะอธิบายกลไกทางพยาธิวิทยาของ ซีรี. ตัวอย่างเช่น เชื่อว่าการตายของเซลล์ประสาทหลังจาก CIRI มีสาเหตุหลักมาจากการตายของเซลล์ และทิศทางของการป้องกันเซลล์ประสาทส่วนใหญ่จะเป็นการต่อต้านการตายของเซลล์ อย่างไรก็ตามการตายของเซลล์ไม่เกี่ยวข้องโดยตรงกับการอักเสบ [15], [16]แต่มีการตอบสนองต่อการอักเสบอย่างมีนัยสำคัญใน CIRI [16]. ดังนั้นจึงจำเป็นต้องชี้แจงกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาของ IS เพิ่มเติมและสำรวจสาเหตุของ CIRI เพิ่มเติม

ไพโรโทซิสหรือเรียกอีกอย่างว่า เซลล์อักเสบ เนื้อร้ายคือการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ใหม่และได้รับการยืนยันในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา [17]. Pyroptosis ขึ้นอยู่กับการอักเสบ แคสเปส (ส่วนใหญ่เป็น caspase-1, 4, 5, 11) และมาพร้อมกับการปลดปล่อยปัจจัยที่ก่อให้เกิดการอักเสบจำนวนมาก แสดงออกได้จากการขยายตัวของเซลล์อย่างต่อเนื่องจนถึงเซลล์ การแตกของเมมเบรนส่งผลให้เกิดการปลดปล่อยเนื้อหาของเซลล์และกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบที่รุนแรง [17], [18]. ที่ ลักษณะทางสัณฐานวิทยาการเกิดและกลไกการควบคุมการเกิดไพโรพโทซิสแตกต่างจากวิธีการตายของเซลล์แบบอื่น เช่น อะพอพโทซิส และเนื้อร้าย [18]. ไพโรโทซิสมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างกว้างขวางในการเกิดขึ้นและการพัฒนาของโรคต่างๆ เช่น โรคติดเชื้อ โรคที่เกี่ยวข้องกับระบบประสาท โรคหลอดเลือด และเนื้องอกที่เป็นมะเร็ง [19], [20], [21]. การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า pyroptosis และการตอบสนองต่อการอักเสบที่เป็นสื่อกลางมีส่วนเกี่ยวข้องใน กระบวนการทางพยาธิวิทยา ของ IS และการป้องกันการกระตุ้น pyroptosis มีประโยชน์ในการยับยั้งการอักเสบและลดการบาดเจ็บของสมองขาดเลือด [22], [23]. ด้วยเหตุนี้ การศึกษาภาวะไพโรพโทซิสจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อ การรักษา ของกลุ่มไอเอส; การควบคุม pyroptosis อาจลดอัตราการเสียชีวิตของ IS, เพิ่มอัตราการรอดชีวิตของเซลล์ประสาท และปรับปรุงอาการของผู้ป่วย IS ตอนนี้, ยาเสพติด ความพยายามนั้น ป้องกันระบบประสาท ผลกระทบจากการควบคุมวิถี pyroptosis กำลังได้รับการพัฒนา โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีการศึกษามากมายเกี่ยวกับส่วนประกอบของพืชธรรมชาติที่ควบคุมไพโรโทซิสของหน่วยเซลล์ประสาทของหลอดเลือดใน IS การศึกษาก่อนหน้าของเรายังแสดงให้เห็นว่า ซาโปนิน [24], [25], [26] และสารประกอบหลายองค์ประกอบ [27], [28] สามารถควบคุม กระบวนการทางชีวภาพ ไพโรโทซิสในไอเอส ดังนั้น การทบทวนนี้ไม่เพียงแต่สรุปกลไกระดับโมเลกุลของไพโรพโทซิสและบทบาทของมันในโรคหลอดเลือดสมองตีบเท่านั้น แต่ยังรวมถึงบทบาทของส่วนประกอบของพืชธรรมชาติในการควบคุมการเกิดไพโรพโทซิส เพื่อให้ได้สารประกอบตะกั่วหรือส่วนประกอบของพืชธรรมชาติสำหรับการพัฒนายาที่เกี่ยวข้องกับไพโรพโทซิสในอนาคต

2. ไพโรโทซิส

2.1. ลักษณะของไพโรโทซิส

ไพโรโทซิส เป็นรูปแบบหนึ่งของ การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ ขึ้นอยู่กับการอักเสบ แคสเปสซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการก่อตัวของรูขุมขนของเมมเบรน การบวมและการแตกของเยื่อหุ้มเซลล์ และการปล่อยสารที่ก่อให้เกิดการอักเสบ [29]. ในกระบวนการอะพอพโทซิส เซลล์จะมีการกระจายตัวของนิวเคลียร์และความสมบูรณ์ของเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งไม่ก่อให้เกิดการตอบสนองการอักเสบในเนื้อเยื่อรอบข้าง ในขณะที่เซลล์ที่อยู่ในกระบวนการไพโรพโทซิสจะมีสัณฐานวิทยาและเซลล์นิวเคลียร์ที่สมบูรณ์ การแตกของเมมเบรนซึ่งทำให้เกิดการอักเสบบริเวณรอบข้าง [30]. เมื่อไพโรโทซิสเกิดขึ้น เยื่อหุ้มเซลล์จะค่อยๆ แตกออกเป็นรูพรุนของเยื่อหุ้มเซลล์ขนาด 1-2 นาโนเมตร จากนั้นเนื้อหาของเซลล์ เช่น ปัจจัยการอักเสบในเซลล์ และสารอื่นๆ จะถูกปล่อยออกมานอกเยื่อหุ้มเซลล์ สีย้อมติดเมมเบรน เช่น เอทิเดียมโบรไมด์ สามารถใช้สังเกตได้ว่าเซลล์เกิดภาวะไพโรโทซิสหรือไม่ [31]. นอกจากนี้ การเกิดเนื้อร้ายยังขึ้นอยู่กับโปรตีนไคเนสที่มีลักษณะคล้ายซีรีย์ผสม โปรตีนโดเมน (MLKL) ซึ่งคัดเลือกไอออนเข้าสู่เซลล์ และโครมาตินนิวเคลียร์จะตกตะกอนหรือจับกันเป็นก้อนที่ขอบ ไพโรโทซิสขึ้นอยู่กับโปรตีนที่สร้างรูพรุน GSDMD ซึ่งเป็นโปรตีนที่ไม่ผ่านการคัดเลือกที่ทำให้เกิดนิวเคลียส โรคงูสวัด และ การกระจายตัวของดีเอ็นเอ [32]. มีความเหมือนและความแตกต่างระหว่าง pyroptosis, apoptosis, necroptosis และ ภาวะเฟอร์รอปโทซิสเช่น สาเหตุ การเปลี่ยนแปลงของเซลล์ เป็นต้น รายละเอียดปรากฏอยู่ใน ตารางที่ 1.

ตารางที่ 1. ความเหมือนและความแตกต่างระหว่าง pyroptosis, apoptosis และ necroptosis

ลักษณะเฉพาะ ส่วนประกอบลายเซ็น การเปลี่ยนแปลงในเซลล์ สาเหตุทั่วไป สารยับยั้ง อ้างอิง
ไพโรโทซิส ไพโรปโตโซม, อักเสบ การก่อตัวของรูพรุน การบวมของเซลล์ การแตกของพลาสมาเมมเบรน การควบแน่นของโครมาติน การกระจายตัวของ DNA แต่ความสมบูรณ์ของนิวเคลียร์ ฯลฯ ชื้น แพม การติดเชื้อ สารยับยั้ง GSMMD [19], [33], [34], [35], [36]
อะพอพโทซิส อะพอพโตโซม เซลล์หดตัวด้วยเมมเบรนที่ไม่บุบสลาย, การหยดของพลาสมาเมมเบรน, การควบแน่นของโครมาติน, การกระจายตัวของ DNA ฯลฯ การควบคุมยีนของสถานะทางสรีรวิทยา การควบคุมตระกูลแคสเปส, ตระกูล Bcl-2, p53 ฯลฯ [37], [38], [39]
เนื้อร้าย เนื้อร้าย เซลล์บวม, การแตกของพลาสมาเมมเบรน, ออร์แกเนลล์บวม, การควบแน่นของโครมาติน ฯลฯ ได้รับบาดเจ็บสาหัส Nec-1, NSA ฯลฯ [33], [40], [41], [42], [43]
ภาวะเฟอร์รอปโทซิส NRF2, GPX4, ACSL4 ฯลฯ มักเกิดในไมโตคอนเดรีย โดยมีไมโตคอนเดรียคริสเตลดลง เยื่อควบแน่น และเยื่อหุ้มชั้นนอกแตกร้าว Fe2 + โอเวอร์โหลดและ ROS GSH, เดเฟอรอกซามีน, ไลพร็อกสแตติน-1, เฟอร์โรสแตติน-1 เป็นต้น [44], [45], [46], [47]

2.2. กลไกระดับโมเลกุลของไพโรพโทซิส

การก่อตัวของ ระคายเคือง เป็นสารสำคัญในการเกิด pyroptosis หลังได้รับบาดเจ็บ เมื่อได้รับบาดเจ็บ ร่างกายสามารถกระตุ้นสัญญาณรูปแบบที่เกี่ยวข้องกับรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMP) และรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMP) [48]. เมื่อมีการกระตุ้นสัญญาณเกิดขึ้นภายในเซลล์ โปรโมเตอร์โปรตีน ตัวรับคล้ายโดเมนโอลิโกเมอไรเซชันที่มีผลผูกพันกับนิวคลีโอไทด์ โดเมนไพริน ที่มี 3 (NLRP3) สามารถรับ procaspase-1 จำนวนมากได้โดยใช้โมเลกุลอะแดปเตอร์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ ASC ผ่านการทำโอลิโกเมอไรเซชัน [49]การก่อตัวของโปรตีนรวมตัวที่ทำให้เกิดการอักเสบ Procaspase-1 เป็นสารตั้งต้นของ caspase-1 และโดยปกติแล้ว procaspase-1 มีอยู่ในร่างกายในรูปของ ไซโมเจน. เมื่อส่งสัญญาณกระตุ้นไปยังโปรแคสเพส-1 มันจะสร้างหน่วยย่อย P20 และ P10 โดยการไฮโดรไลซิสอัตโนมัติ หน่วยย่อยนี้เริ่มก่อตัวเป็น a เฮเทอโรไดเมอร์ ที่ไม่สามารถทำงานได้แล้วจึงรวมกันเป็น เตตราเมอร์ ที่ส่งเสริมกิจกรรม caspase-1 ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้น caspase-1 [50]. เมื่อเปิดใช้งาน caspase-1 caspase-1 ที่ใช้งานอยู่จะทำหน้าที่สร้างรูพรุนของเยื่อหุ้มเซลล์และการสลายเยื่อหุ้มเซลล์อย่างรวดเร็วเพื่อสร้างการตอบสนองต่อการอักเสบ ในขณะเดียวกัน caspase-1 ยังสามารถกระตุ้นสารตั้งต้นของ IL-1β และ IL-18, pro-IL-1β และ pro-IL-18 เพื่อเร่งกระบวนการสุก IL-1βและ IL-18 ที่เจริญเต็มที่จะถูกปล่อยออกมานอกเซลล์ ดังนั้นจึงดึงดูดกลุ่มที่อักเสบมากขึ้น หลังจากการรวมตัวของการอักเสบ การตอบสนองต่อการอักเสบจะรุนแรงขึ้นอีก และความเสียหายของเนื้อเยื่อจะรุนแรงขึ้น หลังจากที่ IL-1β ถูกปล่อยออกจากเซลล์ ปัจจัยการอักเสบจะแพร่กระจายไปยังเนื้อเยื่อที่อยู่ติดกันพร้อมกับการไหลเวียนของน้ำเหลือง ซึ่งทำให้การตอบสนองต่อการอักเสบรุนแรงขึ้นอีก การหลั่ง IL-18 จำนวนมากทำให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของ Th1 และ Th2 และกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันให้มีบทบาท [51].

2.2.1. วิถีทางไพโรโทซิสแบบ Canonical

Caspase-1 เป็นโปรตีนสำคัญในวิถีทางไพโรโทติกแบบบัญญัติ ซึ่งสารที่ทำให้เกิดการอักเสบมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นการทำงานของ Caspase-1 [52]. การอักเสบเป็นส่วนสำคัญของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและเป็นคอมเพล็กซ์โปรตีนหลายชนิดที่ประกอบด้วยโปรตีนเซ็นเซอร์, ASC และโปร-แคสเปส-1 มันมีอยู่ในไซโตพลาสซึมของสารกระตุ้น เซลล์ภูมิคุ้มกัน และสามารถรับรู้สัญญาณกระตุ้นภายนอกเซลล์ได้ [53], [54]. Inflammasomes แบ่งออกเป็น inflammasomes ที่มีตัวรับคล้ายโดเมน oligomerization (NLR) ที่มีผลผูกพันกับนิวคลีโอไทด์) ซึ่งเป็นนามธรรมใน มะเร็งผิวหนัง 2 (AIM2) อินฟลามาโซม และ NLRC4 อินฟลามาโซม [55], [56]. ตัวรับ Purinergic 2 × 7 (P2X7) เป็นตัวรับช่องไอออนของเมมเบรนที่มีรั้วรอบขอบชิด ATP แสดงออกใน ไมโครเกลีย และเป็นปัจจัยสำคัญในการกระตุ้นให้เกิดการอักเสบ การศึกษาพบว่า ATP ภายนอกเซลล์สามารถควบคุมการไหลออกของ K+ ได้โดยการเปิดใช้งาน ตัวรับ P2X7กระตุ้นให้เกิดการเปิดใช้งานตระกูล NLR ซึ่งมีโดเมน pyrin 3 (NLRP3) [57]. ปัจจุบันการอักเสบของ NLRP3 ได้รับการศึกษามากที่สุด การเปิดใช้งาน NLRP3 inflammasome จำเป็นต้องมีการตอบสนองสองขั้นตอน: การเริ่มต้นของการตอบสนอง, จุลินทรีย์หรือปัจจัยภายนอกปัจจัยนิวเคลียร์-κB (NF-κB) เข้าสู่นิวเคลียส และการควบคุมการแสดงออกของ NLRP3 และ pro-IL-1β [58], [59]. เมื่อเซลล์ภูมิคุ้มกันถูกกระตุ้นโดย DAMP โปรตีนเซ็นเซอร์จะรับสมัครโปร-แคสเปส-1 ผ่าน ASC ซึ่งจากนั้นจะถูกกระตุ้นโดยกระบวนการไฮโดรไลซิสอัตโนมัติ Caspase-1 ที่เป็นผู้ใหญ่จะประมวลผล pro-IL-1βและ pro-IL-18 ที่ไม่ใช้งานดาวน์สตรีมเป็น IL-1βและ IL-18 ที่ใช้งานอยู่ [60]. ในขณะเดียวกัน Caspase-1 จะแยกโปรตีน GSDMD ดาวน์สตรีมออกเป็นแฟรกเมนต์ GSDMD-N และแฟรกเมนต์ GSDMD-C พร้อมกิจกรรมการสร้างรูพรุน แฟรกเมนต์ GSMMD-N จดจำและเชื่อมโยงกับ ไขมันเมมเบรน ที่ด้านในของเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของแรงดันออสโมติกภายในเซลล์และนอกเซลล์ ส่งผลให้เซลล์บวมและแตก และปล่อยปัจจัยการอักเสบ IL-1β และ IL-18 กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบและการเกิด pyroptosis ของเซลล์ [61].

2.2.2. วิถีทาง pyroptosis ที่ไม่เป็นที่ยอมรับ

ตระกูลแคสเปสแบ่งออกเป็นสองส่วนใหญ่: ที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์และเกี่ยวข้องกับการอักเสบตามหน้าที่ที่แตกต่างกัน Caspase-3/2/10 ส่วนใหญ่เป็นสื่อกลางในการตายของเซลล์ ในขณะที่ caspase-1/4/5/11 เป็นตัวกลางสำคัญของการอักเสบและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ [62], [63]. วิถีทาง pyroptotic ที่ไม่เป็นที่ยอมรับนั้นขึ้นอยู่กับการกระตุ้น Caspase-4/5/11 ในขณะที่การอักเสบไม่จำเป็นสำหรับการสุกของ IL-1β และ IL-18 [64]. วิถีทางที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกของไพโรพโทซิสเกิดขึ้นจาก ไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS) ซึ่งเป็นส่วนประกอบของผนังเซลล์ของแบคทีเรียแกรมลบ LPS สามารถจับโดยตรงกับแคสเปส-4/5 ของมนุษย์และแคสเพส-11 ของหนูเมาส์ แคสเปสเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นทั้งโปรตีนเซ็นเซอร์และโมเลกุลเอฟเฟกต์ของ LPS Caspase-4/5/11 ที่เปิดใช้งานจะแยก GSDMD โดยตรงและกระตุ้นให้เกิดไพโรโทซิส [65]. นอกจากนี้การศึกษาพบว่า Caspase-11 สามารถกระตุ้นกระแสน้ำได้ ทางแยกช่องว่าง โปรตีนแชนแนล Pannexin-1 เพื่อส่งเสริม K+ efflux และ K+ efflux สามารถกระตุ้น NLRP3 inflammasome ได้ ซึ่งจะกระตุ้น Caspase-1 และส่งเสริมการเจริญเติบโตของ IL-1β และ IL-18 [66].

2.2.3. ความสัมพันธ์ระหว่าง GSDMD และไพโรโทซิส

GSDMD (Gsdermin D) เป็นโปรตีนที่ประกอบด้วยชิ้นส่วนของกรดอะมิโน 484 ชิ้น และเป็นสมาชิกของกลุ่มโปรตีน Gasdermin ครอบครัวนี้ส่วนใหญ่มีสมาชิก 5 คน ได้แก่ DFNA5, DFNB59, GSDMA, GSDMB, GSDMCD โครงสร้างกรดอะมิโนของโปรตีนทั้งห้านี้มีความคล้ายคลึงกันอย่างมาก และโปรตีนเหล่านี้ประกอบด้วยโดเมนเชิงพื้นที่สองโดเมน คือ ปลาย N และปลาย C [67]. โปรตีน GSDMD เป็นอะมิโนสายยาว โปรตีนที่เป็นกรดและโครงสร้างระหว่างโดเมนเทอร์มินัล N และโดเมน C ค่อนข้างหลวม โดยทั่วไปแล้ว GSMMD จะถูกแยกออกที่ ลำดับกรดอะมิโน 275 ซึ่งเปิดเผยโดเมนของปลาย N และปลาย C ใน เซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมโครงสร้าง N-terminal อย่างง่ายของ GSDMD สามารถควบคุม pyroptosis ของเซลล์ได้ ดังนั้น GSDMD มักจะแสดงออกถึงโดเมนของเทอร์มินัล N แต่ไม่สามารถแสดงโปรตีน GSDMD ทั้งหมดได้ [68], [69]. อย่างไรก็ตาม การศึกษาพบว่าเมื่อมีการนำโดเมนเทอร์มินัล N ของ GSDMD เข้าสู่เชื้อ E. coli สำหรับการเพาะเลี้ยง จะเกิดพิษร้ายแรงขึ้น ในทางตรงกันข้าม GSDMD ที่ไม่บุบสลายและโดเมน C-terminal ของ GSDMD มีความเป็นพิษค่อนข้างต่ำ [70]. โครงสร้างปลาย N ของ GSMMD ภายในเซลล์จะค่อยๆ ถ่ายโอนไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ด้วยการบุกรุกของปัจจัยความเสียหาย และบนเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งจะจับกับฟอสโฟซาร์โคซิเนสโดยเฉพาะและ ฟอสฟาติดิลซีรีน บนเยื่อหุ้มเซลล์เพื่อสร้างผลกระทบทางชีวภาพ [71]. การใช้อุปกรณ์เช่นแรงปรมาณู กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน และกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบแช่แข็ง L. Sborigi ตั้งข้อสังเกตว่าโครงสร้าง N-terminal ของ GSDMD สามารถรวมกับแผ่นชีวะเพื่อสร้างโพลีเมอร์คล้ายวงแหวนกลวงบนแผ่นชีวะ โพลีเมอร์นี้กระตุ้นให้เกิดการสร้างรูพรุนของแผ่นชีวะ เนื่องจาก GSDMD กระตุ้นให้เกิดการไพโรพโทซิสในเซลล์เมื่อเกิดความเสียหายภายนอก เมื่อภายนอก เชื้อโรค บุกรุกสามารถดูดซับบนผิวเซลล์ของเชื้อโรคและปกป้องร่างกายจากสารอันตรายภายนอกโดยการสลายเซลล์ [72]. GSDMD เป็นสารที่จับกับโปรตีน caspase-1/4/5/11 โดยเฉพาะที่อยู่ปลายน้ำของ การส่งสัญญาณ [73]. Caspase-1 ส่งเสริมการปล่อย IL-1β และ IL-18 ขั้นปลายน้ำออกจากเยื่อหุ้มเซลล์ผ่านการตอบสนองที่ทำให้เกิดการอักเสบที่เกิดจากสารเชิงซ้อนที่มีโปรตีนต่างๆ Activated caspase-1 จะแยกโปรตีน GSDMD โดยเปลี่ยน GSDMD ให้เป็นเปปไทด์ที่แอคทีฟ ผลิตภัณฑ์จากการสลายตัวของ GSDMD จับกับเยื่อหุ้มเซลล์โดยเฉพาะ และส่วนประกอบต่างๆ เช่น โมเลกุลของน้ำนอกเซลล์เข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ผ่านรูพรุน ทำให้เซลล์บวมและแตกในที่สุด [74].

2.3. RNA ที่ไม่เข้ารหัสมีส่วนร่วมในการแสดงออกของยีน pyroptotic ใน IS

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา กลไกการควบคุมระดับยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดไพโรพโทซิสก็ได้รับการพัฒนาอย่างเต็มที่เช่นกัน การศึกษาทางอณูชีววิทยาสมัยใหม่แสดงให้เห็นว่า 98% ของจีโนมไม่เกี่ยวข้องกับการเข้ารหัสโปรตีน RNA การเข้ารหัสสายโซ่ยาว (lncRNAs) คือ RNA ที่ไม่มีฟังก์ชันการเข้ารหัสโปรตีน จึงตั้งชื่อนี้เนื่องจากมีความยาวมากกว่า 200 นิวคลีโอไทด์ [75], [76]. อย่างไรก็ตามแม้ว่า lncRNA ไม่มีหน้าที่ในการเข้ารหัสโปรตีน แต่เป็นยีนที่แสดงออกมากที่สุดในร่างกายและเป็นยีนที่ได้รับการอนุรักษ์มากที่สุดในการถอดรหัส มีส่วนร่วมในกระบวนการทางพยาธิวิทยาและสรีรวิทยาที่สำคัญในร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในโรคที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บของการกลับเป็นเลือด และมีบทบาทสำคัญใน [77]. การศึกษาพบว่าใน microglia ระดับการแสดงออกของ lncRNA-H19 มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับระยะเวลาของการกลับคืนสู่สภาพเดิม [78]. การแสดงออกมากเกินไปของ LncRNA-H19 มีบทบาทในการอักเสบเมื่อส่งเสริมการแสดงออกของโมเลกุลการส่งสัญญาณดาวน์สตรีม NLRP3 / 6 และเริ่ม GSDMD [79], [80], [81]. lncRNA-H19 สามารถกระตุ้นสมาชิกของตระกูลโปรตีนแคสเปสได้ [82]ทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย มีส่วนในการกระตุ้นการอักเสบ และทำให้เกิดความเสียหายต่อเส้นประสาท [83]. นอกเหนือจากการควบคุมโครงสร้างโมเลกุลแล้ว lncRNA-H19 ยังสามารถรับปัจจัยการถอดรหัสเพิ่มเติมเพื่อควบคุมกระบวนการถอดรหัส mRNA [84]. นอกจากนี้ lncRNA-H19 ยังสามารถส่งเสริมการ การขนส่งนิวเคลียร์ กระบวนการของปัจจัยการถอดรหัส ซึ่งจะเป็นการเพิ่มการแสดงออกเฉพาะของยีนเป้าหมายมากขึ้น และสร้างเครือข่ายน้ำตกที่อักเสบเมื่อ ภาวะขาดเลือด เกิดขึ้น [84]. ดังนั้น lncRNA-H19 จึงเป็นสัญญาณอันตรายที่รุนแรงเมื่อใด ซีรี เกิดขึ้นและการยับยั้ง H19 อาจมีศักยภาพ การรักษา สำหรับการบาดเจ็บที่ขาดเลือดกลับคืน [84]. ใน AIM2 pyroptosis ที่เป็นสื่อกลางในการอักเสบที่มีความสามารถในการได้รับบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืนมาแกน lincRNA MEG3 / miR-485 / AIM2 จะส่งเสริม pyroptosis โดยการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ caspase1 ในระหว่าง CIRI และดังนั้นแกนนี้อาจเป็นเป้าหมายการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับ เป็น [84]. สำหรับ การควบคุมภูมิคุ้มกัน ของ microglia, Wang และคณะ พบว่า LncRNA-Fendrr ปกป้อง การแพร่หลาย และการสลายตัวของโปรตีน NLRC4 ผ่าน HERC2 และควบคุม microglial pyroptosis [85]. จางและคณะ พบว่าแกน lncRNA NEAT1 / miR-22–3p ยับยั้ง pyroptosis และลดการบาดเจ็บของ CIRI [86]. การทดลองการบาดเจ็บจากการกีดกันออกซิเจนและกลูโคส (OGD) ในหลอดทดลอง หลังจาก IS แสดงให้เห็นว่า OGD เพิ่มการแสดงออกของโปรตีนตัวรับคล้าย NOD 3 (NLRP3) เพื่อกระตุ้นให้เกิดการตายของ pyroptotic ของ NSC ซึ่งได้รับการช่วยเหลือโดย การบำบัดด้วยออกซิเจน Hyperbaric. lncRNA-H19 ที่ได้รับการควบคุมทำหน้าที่เป็นฟองน้ำโมเลกุลสำหรับ miR-423–5p โดยกำหนดเป้าหมาย NLRP3 หลังจาก OGD เพื่อกระตุ้นให้เกิด pyroptosis ของเซลล์ประสาทต้นกำเนิด (NSC) ดังนั้นจึงได้รับการยืนยันว่าการบำบัดด้วยออกซิเจนไฮเปอร์บาริกช่วยปกป้อง NSC จากไพโรโทซิสโดยการยับยั้งแกน lncRNA-H19 / miR-423–5p / NLRP3 [87]. miR-21 เป็น ไมโครอาร์เอ็นเอ (miRNA) ที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการเกิดภาวะไพโรโทซิส การศึกษาแสดงให้เห็นว่า miR-21 สามารถควบคุมโปรตีน NLRP3 โดยเฉพาะ กระตุ้นโปรตีน NLRP3 กระตุ้นการหลั่ง NLRP3 และแสดงออกในแมคโครฟาจผ่านการส่งสัญญาณ NF-κB ผ่านเส้นทางป้อนกลับการอักเสบ [88]. นอกเหนือจากการเปิดใช้งาน NLRP3 แล้ว miR-21 ยังสามารถควบคุมการเปิดใช้งานของ caspase-1 ดาวน์สตรีม ส่งเสริมการหลั่งของ IL-1β และส่งเสริมการเกิด pyroptosis เมื่อ miR-21 ไม่เพียงพอ การแสดงออกของวิถี caspase-1 ที่ควบคุมโดย NLRP3 จะลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นระดับการแสดงออกของ miR-21 จึงเป็นกุญแจสำคัญในการควบคุมการเกิด pyroptosis [89], [90]. การศึกษาทางอณูชีววิทยาสมัยใหม่แสดงให้เห็นว่า miR-214–3p มีบริเวณที่มีผลผูกพันสำหรับ caspase-1 ซึ่งสามารถจับกับการเกิด caspase-1 โดยเฉพาะ ซึ่งจะช่วยควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบและเพิ่มอุบัติการณ์ของ pyroptosis [91].

สรุปกลไกระดับโมเลกุลของไพโรพโทซิสได้ดังนี้ มะเดื่อ 1.

Fig. 1

  1. ดาวน์โหลด : ดาวน์โหลดภาพความละเอียดสูง (294KB)
  2. ดาวน์โหลด : ดาวน์โหลดภาพขนาดเต็ม

มะเดื่อ 1. กลไกระดับโมเลกุลของไพโรโทซิส (กลไกของไพโรพโทซิสรวมถึงวิถีทางการอักเสบแบบบัญญัติและวิถีทางแบบอักเสบที่ไม่ใช่แบบบัญญัติ วิถีทางแบบการอักเสบแบบบัญญัติถูกกระตุ้นโดย DAMPs หรือ PAMPs วิถีทางแบบอักเสบแบบไม่เป็นที่ยอมรับถูกกระตุ้นโดย LPS ของแบคทีเรียแกรมลบที่อยู่นอกเซลล์ หรือการกระตุ้นความตาย หลังจากกระตุ้น pyroptosis จะถูกกระตุ้นผ่านชุดของปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุล ทีแอลอาร์: ตัวรับแบบเก็บค่าผ่านทาง; GSDM: กสเดอร์มิน; NLRP3: ตัวรับคล้ายโดเมนโอลิโกเมอไรเซชันที่มีผลผูกพันกับนิวคลีโอไทด์ โดเมนไพริน ประกอบด้วย 3; DAMP: ความเสียหายที่เกี่ยวข้องกับรูปแบบโมเลกุล; PAMP: รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค)

2.4. ความสัมพันธ์ระหว่างไพโรโทซิสกับความเสียหายของเซลล์อื่นๆ

มีกลไกหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับการเกิดการบาดเจ็บของภาวะสมองขาดเลือด-การกลับเป็นเลือดกลับเป็นปกติ กลไกที่ทราบเกี่ยวข้องกับกลไกต่างๆ เช่น การตอบสนองต่อการอักเสบ ความผิดปกติของช่องแคลเซียม การทำงานของไมโตคอนเดรียบกพร่อง และการกินอัตโนมัติ ภาวะไพโรโทซิสมีส่วนเกี่ยวข้องในทุกด้านของการบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือดในสมอง-การกลับเป็นเลือดกลับคืน และมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการบาดเจ็บอื่นๆ

การเกิด pyroptosis และ apoptosis ต่างก็เกิดจากการตายของเซลล์ แต่มีความแตกต่างกันโดยพื้นฐาน การตายของเซลล์เป็นวิธีการทางสรีรวิทยาของการตายของเซลล์ ในขณะที่ไพโรพโทซิสมักเกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ทางพยาธิวิทยาหลังจากการบาดเจ็บของร่างกาย [92]. การกลืนอัตโนมัติเป็นปรากฏการณ์การกลืนอัตโนมัติชนิดหนึ่งที่มีอยู่ทั่วไปใน เซลล์ยูคาริโอต. โดยทั่วไปการดูดกลืนอัตโนมัติจะแบ่งออกเป็นสามประเภท ได้แก่ การดูดกลืนอัตโนมัติโดยอาศัยพี่เลี้ยง, การดูดกลืนอัตโนมัติแบบไมโคร และการกินการกินแบบมาโคร ปัจจุบันมีการศึกษาเกี่ยวกับ Macroautophagy มากมาย [93]. การดูดเลือดอัตโนมัติเป็นส่วนที่ขาดไม่ได้ของกระบวนการเผาผลาญตามปกติของเซลล์ การยับยั้งการกินอัตโนมัติอาจนำไปสู่การสะสมของสารอันตรายในเนื้อเยื่อ อวัยวะ หรือเซลล์ การกระตุ้น autophagy มากเกินไปจะทำลายออร์แกเนลล์ในเซลล์ที่สำคัญและโปรตีนที่จำเป็น ทำให้เกิดการตายของเซลล์แบบ autophagic [94].

Pyroptosis และ autophagy มีการเชื่อมโยงกันอย่างแยกไม่ออก ภายใต้สถานการณ์ปกติ การเกิด autophagy และ pyroptosis ในร่างกาย จะอยู่ในสภาวะสมดุลแบบไดนามิก เมื่อร่างกายตอบสนองต่อการอักเสบต่อสิ่งเร้าภายนอก ความสมดุลระหว่างการกินอัตโนมัติและไพโรโทซิสจะหยุดชะงัก [95]. ตัวอย่างเช่น NF-κBคือ a เส้นทางการส่งสัญญาณ ที่มีส่วนร่วมในการถ่ายทอดสัญญาณของใครหลายๆคน เส้นทางสัญญาณ เพื่อให้เกิดการถ่ายโอนสัญญาณ การศึกษาพบว่าในหนู IS ที่มียีน NF-κB ล้มลง เอ็มทอร์ กิจกรรมถูกยับยั้งและเพิ่มระดับการกินอัตโนมัติ เส้นทางการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณของ NF-κBเป็นสิ่งเร้าจำนวนมากในการกระตุ้นไคเนสที่เกิดจาก NF-κB ซึ่งกระตุ้นการทำงานของตัดแต่ง IκKα, IκKB และIκKγ ส่งผลให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่นและการย่อยสลายของ IκB และในที่สุดก็เปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ NF-κB . หลังจากการเปิดใช้งาน NF-κBจะเข้าสู่เซลล์และจับกับตัวรับ DNA ที่เกี่ยวข้องโดยเฉพาะ ซึ่งจะช่วยกระตุ้นการถอดรหัสของปัจจัยการอักเสบ และส่งเสริมการแสดงออกอย่างมากของปัจจัยการอักเสบ TNF-α, IL-1β และ IL-6 การศึกษาแสดงให้เห็นว่าเส้นทางการส่งสัญญาณ NF-κBเกี่ยวข้องกับการควบคุมการกระตุ้นระดับก่อนและหลังการถอดรหัสของโปรตีน pyroptotic สำคัญ NLRP3 เพื่อกระตุ้นให้เกิด pyroptosis ปัจจัยการอักเสบที่แสดงออกอย่างมากอาจกระตุ้นให้เกิดการอักเสบในร่างกาย ทำให้เกิดไพโรโทซิส และขยายการตอบสนองต่อการอักเสบ ส่งผลให้สมองเสียหายมากขึ้น [96], [97], [98].

2.5. กลไกการเกิด pyroptosis และการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ IS

น้ำตกอักเสบมีอยู่ในระยะต่างๆ ของ IS [99]. ในช่วงแรกของ IS การไหลเวียนของเลือดในสมองจะช้าลงและ นิวโทรฟิล ปฏิบัติตาม เซลล์บุผนังหลอดเลือด ของหลอดเลือดขาดเลือด และจะเริ่มตอบสนองต่อการอักเสบเฉียบพลันในระยะแรก [100]. เมื่อเกิดภาวะกลับเป็นปกติหลังภาวะขาดเลือดในสมอง ปัจจัยการอักเสบจากภายนอก เซลล์ที่มีการอักเสบ และปัจจัยการอักเสบจะทะลุผ่านอุปสรรคเลือดและสมอง ส่งผลให้เกิดผลรองของภาวะขาดเลือดหลังการกลับเป็นปกติ และนำไปสู่การปลดปล่อยปัจจัยออกซิเดชันจำนวนมากและ อนุมูลอิสระ. ในเวลานี้ไมโครเกลียใน เนื้อเยื่อสมอง จะค่อยๆถูกกระตุ้นในปริมาณมากและผลิตได้มากขึ้น ผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบ. สารไกล่เกลี่ยการอักเสบประเภทนี้สามารถกระตุ้นเซลล์บุผนังหลอดเลือดในเนื้อเยื่อสมองมากเกินไปและผลิตสารจำนวนมาก ปัจจัยเนื้อเยื่อ เพื่อสะสมความเป็นพิษของกรดอะมิโน สิ่งนี้ยิ่งทำให้การปล่อยปัจจัยออกซิเดชั่น อนุมูลอิสระ และ คาร์บอนมอนอกไซด์และกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบ เช่น NF-κB, ตัวรับคล้ายค่าผ่านทาง และตัวรับคล้ายพยักหน้า (NLR) [101], [102]. ตัวอย่างเช่น การศึกษา NLR แสดงให้เห็นว่ามีสมาชิกในครอบครัวของ NLR 23 คน ซึ่งส่วนใหญ่แสดงออกในไซโตพลาสซึมของเซลล์ และมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของร่างกาย สมาชิกของตระกูล NLR, Nalp1, Nalp3, Nalp5 และ Ipaf สามารถเปิดใช้งานการเปิดใช้งาน caspase-1 ผ่านทาง โปรตีนอะแดปเตอร์ ASC เริ่มต้นการตอบสนองต่อการอักเสบและไกล่เกลี่ย pyroptosis [103], [104]. NLRP3 เป็นองค์ประกอบสำคัญของปัจจัยการอักเสบ NLRP3 มีสามโดเมน: PYD, NACHT และ LRR ซึ่งสามารถแสดงโดย LRR-NACHT-PYD: PYD-CARD: CARD-CARDC โดเมนสเปซ ตอบสนองต่อสัญญาณต่างๆ ของความเสียหายภายนอก ดังนั้นการกระตุ้นการทำงานของ NLRP3 inflammasome จึงถือเป็นประเภทหลักของ pyroptosis [105], [106], [107].

อินฟลามาโซมเป็นโปรตีนเชิงซ้อนที่รวมตัวกันหลังจากที่ร่างกายได้รับสัญญาณของการติดเชื้อหรือความเสียหายของเซลล์ และทำหน้าที่เป็นช่องทางในการสรรหาและกระตุ้นการทำงานของโปร-แคสเปส-1 โปรโมเตอร์โปรตีน NLRP3 สามารถรับโปรแคสเปส-1 จำนวนมากผ่านโอลิโกเมอไรเซชันโดยใช้โมเลกุลตัวปรับต่อที่อักเสบ ASC [108]. Procaspase-1 เป็นสารตั้งต้นของ caspase-1 และ Active caspase-1 มีหน้าที่ในการสลายเซลล์อย่างรวดเร็วเพื่อกระตุ้นและปล่อย IL-1β และ IL-18 ภายนอกเซลล์ ซึ่งจะทำให้การตอบสนองต่อการอักเสบรุนแรงขึ้นอีก ดังนั้นการเกิด pyroptosis จึงมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับลักษณะของการตอบสนองต่อการอักเสบและการก่อตัวของการอักเสบ การเกิดอาการบาดเจ็บที่ภาวะขาดเลือดขาดเลือดและการกลับคืนสู่สภาพเดิมในสมองมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดมากขึ้นกับปฏิสัมพันธ์ระหว่าง pyroptosis และการตอบสนองต่อการอักเสบ [109], [110]. โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระบบประสาทส่วนกลาง แอสโตรไซต์กระตุ้นการกระตุ้นและการแพร่กระจายของไมโครเกลีย และผลิตสารไกล่เกลี่ยการอักเสบจำนวนมาก สารไกล่เกลี่ยการอักเสบเหล่านี้สามารถกระตุ้นเซลล์บุผนังหลอดเลือดเพื่อสร้างปัจจัยเนื้อเยื่อที่หลากหลาย เพิ่มความเป็นพิษของ กรดอะมิโนกระตุ้นและส่งเสริมให้มีการเผยแพร่ ไนตริกออกไซด์ และอนุมูลอิสระ สารข้างต้นยังนำไปสู่การกระตุ้นวิถีการถ่ายโอนสัญญาณการอักเสบหลายอย่าง เช่น NF-κB และ JNK2/STAT3 และส่งเสริมการรวมตัวของการอักเสบ เช่น NLRP1 และ NLRP3 เปิดใช้งาน caspase-1 ทำให้เกิด pyroptosis ของเซลล์ ขยายการตอบสนองต่อการอักเสบ และทำให้อาการบาดเจ็บของสมองขาดเลือด-กลับคืนสู่สภาพเดิมรุนแรงขึ้น [111], [112]. การศึกษาบางชิ้นพบว่าเมื่อเปรียบเทียบกับหนูป่า ระดับของ AIM2 และ IL-1β ในสมองของ AIM2 หนูที่น่าพิศวง หลังจากที่ภาวะขาดเลือดกลับคืนในสมองลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ปริมาตรของกล้ามเนื้อหัวใจตายลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และ ฟังก์ชั่นทางระบบประสาท คะแนนก็ดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัดเช่นกัน การยับยั้งการกระตุ้นการอักเสบของ AIM2 สามารถยับยั้งการเกิด pyroptosis ได้ในระดับหนึ่ง จึงช่วยลดอาการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือดได้ [113]. ดังนั้น pyroptosis จึงมีบทบาทสำคัญในกระบวนการของการบาดเจ็บที่ภาวะขาดเลือดขาดเลือดและการกลับคืนสู่สภาพเดิมของสมอง NLRP3 inflammasome เป็นโปรตีนสำคัญในวิถี pyroptotic และการยับยั้งการแสดงออกของมันสามารถยับยั้งการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับวิถี pyroptotic ปลายน้ำไปพร้อมๆ กัน จำกัดการตอบสนองการอักเสบ และบรรเทาการบาดเจ็บของภาวะสมองขาดเลือด-การกลับคืนสู่สภาพเดิม

2.6. ไพโรโทซิสและความเสียหายของไมโตคอนเดรียเป็นสื่อกลางในการบาดเจ็บจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นหลังจาก IS

ไมโตคอนเดรียส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการหายใจแบบแอโรบิกของเซลล์ และเป็นสถานที่ที่เกิดการหายใจแบบใช้ออกซิเจน ไมโตคอนเดรียเป็นพื้นฐานที่แตกตัวเป็นไอออนสำหรับการส่งสัญญาณตามปกติระหว่างเซลล์และการส่งสัญญาณของเซลล์ประสาท [114]. ความเสียหายของไมโตคอนเดรียส่วนใหญ่เกิดจากความผิดปกติ เมแทบอลิซึมของไมโตคอนเดรีย และความเสียหายจากออกซิเดชั่น [115]. การศึกษาพบว่าการบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือดขาดเลือดและการกลับคืนสู่สภาพเดิมของสมองมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย [116]. ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันซึ่งเป็นกุญแจสำคัญในการเกิดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับไพโรโทซิส [117], [118]. ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นมีแนวโน้มที่จะแสดงออกในการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อสมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในภาวะสมองขาดเลือดและ การบาดเจ็บกลับคืน หลังจากภาวะสมองขาดเลือด [119]. เมื่อร่างกายถูกโจมตีโดยสารอันตรายภายนอก เซลล์สามารถหลั่งสารอันตรายออกมาได้เป็นจำนวนมาก รอส และ ถ่านกัมมันต์ซึ่งไปรบกวนความสมดุลระหว่างออกซิเดชั่นและแอนตี้ออกซิเดชั่น ส่งผลให้เกิดปฏิกิริยาความเสียหายจากออกซิเดชั่นต่อเนื่องกัน [120]. ROS ส่วนใหญ่ถูกหลั่งโดยไมโตคอนเดรีย [121]. เมื่อถูกกระตุ้นโดยสิ่งเร้าภายนอกหรือความเสียหายภายนอกเกิดขึ้น ร่างกายจะกระตุ้นการจับกันของนิวคลีโอไทด์กับ NLRP3 โดยการกระตุ้น ROS ในระดับสูง และกระตุ้นการทำงานของโปรตีนเชิงซ้อนที่ทำให้เกิดการอักเสบ เมื่อ ROS ถูกใช้งานมากเกินไป ลำดับปกติของเส้นทางการส่งสัญญาณในร่างกายจะหยุดชะงัก ส่งผลให้เกิดการทำลายสารพันธุกรรม โปรตีน และออร์แกเนลล์ต่างๆ (รวมถึงไมโตคอนเดรีย) ในเซลล์ เมื่อออร์แกเนลล์ต่างๆ เช่น ไมโตคอนเดรียในเซลล์ได้รับความเสียหาย เซลล์จะมีสารอาหารและเมแทบอลิซึมที่ผิดปกติ และ ROS อาจทำให้ความเสียหายของเซลล์แย่ลงไปอีก endothelium ของหลอดเลือด และสร้างความปั่นป่วนให้กับ จุลภาค ในสมอง ความผิดปกติของการซึมผ่านของอุปสรรคเลือดและสมองในสมองทำให้เกิดการแสดงออกมากเกินไป โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์ส่งผลให้อาการบาดเจ็บของสมองรุนแรงขึ้น [122]. ในขณะเดียวกัน, ความเครียดออกซิเดชัน ทำให้เซลล์ค่อยๆ แสดงโหมดการตายของเซลล์โดยมีลักษณะเพิ่มขึ้น การซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ และการปล่อยเนื้อหาของเซลล์ - ไพโรโทซิส [120]. ดังนั้นทั้งความเสียหายของ pyroptosis และไมโตคอนเดรียจึงเกี่ยวข้องกับกระบวนการทางพยาธิวิทยาของการบาดเจ็บจากการขาดเลือดในสมองและการกลับคืนสู่สภาพเดิม มีรายงานว่าโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ของไมโตคอนเดรีย Drp1 เป็นโปรตีนสำคัญที่จำเป็นสำหรับไมโตคอนเดรียเพื่อรักษาการทำงานทางสรีรวิทยาตามปกติ [123]. เมื่อการแสดงออกของ Drp1 เพิ่มขึ้นจะสามารถยับยั้ง ฟิชชันของไมโตคอนเดรีย ประมวลผลและลดระดับของไพโรพโทซิสจึงช่วยชะลอการเกิดความเสียหาย [124]. เมื่อร่างกายได้รับสิ่งกระตุ้นความเสียหายทั้งภายนอกและภายในที่หลากหลาย กระบวนการควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณในร่างกายจะเปลี่ยนไป แสดงให้เห็นว่าการหลั่ง Drp1 ลดลง ความเสียหายของไมโตคอนเดรีย ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และการตายของเซลล์และไพโรพโทซิสที่เพิ่มขึ้น นำไปสู่โรคต่างๆ ในร่างกาย [125]. การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าความผิดปกติของไมโตคอนเดรียทำให้เกิดการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 ในระหว่างการบาดเจ็บของสมองขาดเลือด / การกลับคืนสู่สภาพเดิม [126]. ไมโตคอนเดรีย แยกโปรตีน 2 การขาด (UCP2) ทำให้อาการบาดเจ็บของสมองรุนแรงขึ้นหลังจาก CIRI และการศึกษาใหม่แสดงให้เห็นว่าการขาด UCP2 ช่วยเพิ่มการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 หลังจากการกำเริบของ CIRI ที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูง ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย UCP2 อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาสำหรับ CIRI ที่แย่ลงเนื่องจากน้ำตาลในเลือดสูง การขาด UCP2 ยังช่วยเพิ่มการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 และการผลิต ROS ในเซลล์ประสาท ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย [127]. อะดิโพเนกติน เป็นฮอร์โมนที่ได้จากไขมันซึ่งมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและต้านการอักเสบในวงกว้าง Adiponectin เปปไทด์ลดทอนความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 หลังจากได้รับบาดเจ็บจากการขาดเลือดในสมอง - การกลับคืนสู่สภาพเดิมโดยควบคุม AMPK / GSK-3β [128]. ดังนั้นใน IS จึงมีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างการเกิด pyroptosis และความเสียหายของไมโตคอนเดรีย และยังมีปฏิสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างทั้งสอง

2.7. ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน/ความเครียดจากไนโตรเซทีฟเป็นสื่อกลางของไพโรโทซิสหลังจาก IS

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น/ไนโตรเซทีฟ และ การอักเสบของระบบประสาท เป็นกุญแจสำคัญ กระบวนการทางพยาธิวิทยา ของการบาดเจ็บจากการขาดเลือดในสมอง-การกลับคืนของเลือด, การไกล่เกลี่ยความเสียหายของเส้นประสาท, ความเสียหายของอุปสรรคเลือดและสมอง และการเปลี่ยนแปลงของเลือดออกในระหว่างโรคหลอดเลือดสมองตีบหรือขาดเลือด [129], [130]. ไนตริกออกไซด์ (NO) และ เปอร์ออกซิไนไตรต์ (ONOO-) คือ RNS ทั่วไปใน CIRI [130], [131]. มี 3 ไอโซเมอร์ของ ไนตริกออกไซด์สังเคราะห์: การสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ในบุผนังหลอดเลือด (eNOS) ทำให้เกิดความเข้มข้นของ NO ต่ำและมีหน้าที่ทางสรีรวิทยา ในขณะที่ การสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ของเซลล์ประสาท (nNOS) และ การสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ (iNOS) ผลิตความเข้มข้นของ NO สูง ซึ่งทำให้เกิดการอักเสบและเพิ่มการซึมผ่านของอุปสรรคในเลือดและสมอง [132]. การผลิต ROS/RNS มากเกินไปทำให้เกิดสภาพแวดล้อมจุลภาคที่ตึงเครียด และนำไปสู่การลดหลั่นของการส่งสัญญาณของเซลล์ นำไปสู่การอักเสบ ความสามารถในการซึมผ่านของอุปสรรคในเลือดและสมองมากเกินไป อาการบวมน้ำของสมอง และการตายของเซลล์ประสาท [133], [134]. Peroxynitrite เป็นสื่อกลาง สายดีเอ็นเอ ทำลายและเปิดใช้งาน ไรโบไซม์ โพลี (ADP-ribose) synthase (PARS) หรือที่เรียกว่าโพลี (ADP-ribose) polymerase (PARP) หรือโพลี (ADPribose) โอน (pADPRT) ONOO- สามารถเปิดใช้งาน PARP ได้โดยตรง [135]และการทดลอง ในหลอดทดลอง และ ในหลอดทดลอง ได้แสดงให้เห็นถึงบทบาทของเส้นทางการส่งสัญญาณ ONOO-/PARP ในการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด การทดลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าหนูที่ขาด NOS แสดงการกระตุ้น PARP น้อยลงในแบบจำลองสัตว์ที่เป็นโรคหลอดเลือดสมองตีบ การทดลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าผู้บริจาค ONOO แต่ไม่ใช่ผู้บริจาค NO กระตุ้นการกระตุ้น PARP อย่างมีนัยสำคัญใน C6 ที่เพาะเลี้ยง เซลล์ไกลโอมา. การหยุดชะงักของยีน หรือความเงียบของ PARP ลดลงอย่างมาก ขนาดสมองตาย,บรรเทา พิษต่อระบบประสาทปกป้องหน่วยหลอดเลือดและปรับปรุงผลลัพธ์ทางระบบประสาท [136], [137], [138]. การศึกษาพบว่า ROS/RNS อาจเป็นตัวกระตุ้นการอักเสบในระหว่าง CIRI [139]. Inflammasome เป็นคอมเพล็กซ์ที่มีโปรตีนหลายชนิดในไซโตพลาสซึมของ microglia ซึ่งตัวรับคล้าย NOD 3 (NLRP3) เป็นตัวรับที่มีการศึกษาอย่างกว้างขวางที่สุด NLRP3 กระตุ้นและกระตุ้นแคสเพส-1, กระตุ้น IL-1β และ IL-18 และเผยแพร่ลงใน พื้นที่นอกเซลล์ส่งเสริมการเกิดอาการอักเสบ [140]. การทดลอง ในสัตว์ทดลอง แสดงให้เห็นว่าขนาดกล้ามเนื้อสมองตายและความเสียหาย BBB ในหนูที่น่าพิศวง NLPR3 นั้นต่ำกว่าหนูประเภทป่า การทดลองเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่า NLRP3 สามารถเป็นสื่อกลางในการปล่อย IL-1β และเพิ่มการซึมผ่านของเซลล์บุผนังหลอดเลือดขนาดเล็กในสมอง [141]. ปัจจัยนิวเคลียร์ที่เกี่ยวข้องกับ E2 ปัจจัย 2 (Nrf2) ควบคุมการตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระในเซลล์ และ Nrf2 ยับยั้งการผลิต NLRP3 ที่ใช้สื่อกลาง ROS ใน BV2 microglia ภายใต้เงื่อนไขของการกีดกันออกซิเจนและกลูโคส [142]. พบว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น/ไนโตรเซทีฟกระตุ้นให้เกิดการก่อตัวของเปอร์ออกซิไนไตรท์ ซึ่งอาจเป็นตัวกระตุ้นสำคัญของการกระตุ้นแคสเปส1/การอักเสบ [143]. ดังนั้นการอักเสบที่ใช้สื่อกลาง ROS / RNS อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาอาการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด

นอกจากนี้ ROS/RNS ยังเป็นสื่อกลางในการเปิดใช้งานตัวรับที่มีลักษณะคล้ายค่าผ่านทาง การศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่า Toll-like receptors (TLR) ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางว่าเป็นโดยธรรมชาติ ตัวรับภูมิคุ้มกันและ TLR4/2 ได้รับการศึกษาเพิ่มเติมในสมอง การบาดเจ็บจากการขาดเลือด. TLR4 สามารถไกล่เกลี่ยการแสดงออกของ IL-1β, MMP-9, iNOS และ COX-2 และทำให้ความเสียหายของสมองที่เกิดจากความเครียดออกซิเดชั่นรุนแรงขึ้น [144]. การใช้สารยับยั้ง TLR4 E5564 แสดงให้เห็นว่าสามารถเล่นได้ ป้องกันระบบประสาท บทบาทโดยการยับยั้งการกระตุ้นของ microglia และการผลิต ROS [145]. หลังจาก IS ขนาดกล้ามเนื้อขาด TLR4 ของหนูที่ขาด TLR4 จะเล็กกว่าหนูชนิด Wild อย่างมีนัยสำคัญ [146]. TLR4 ยังมีส่วนเกี่ยวข้องหลัง IS ด้วย การสร้างระบบประสาท. เอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน การศึกษาแสดงให้เห็นว่าหนูที่ขาด TLR4 ได้เพิ่มการสร้างระบบประสาทและยับยั้งการตอบสนองต่อการอักเสบใน IS [147]. นอกจากนี้ การศึกษาทดลอง ในสัตว์ทดลอง แสดงให้เห็นว่าการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ TLR2/4/NF-κB มีผลบางอย่างในการควบคุมความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การตอบสนองต่อการอักเสบ และการปกป้องเนื้อเยื่อสมองขาดเลือด [148]. ดังนั้น TLR4/2 อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาอาการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด

3. ความสัมพันธ์ระหว่างไพโรโทซิสและไอเอส

กลไกทางพยาธิวิทยาของสมอง ภาวะขาดเลือด และการบาดเจ็บหลังขาดเลือดและกลับเป็นเลือดกลับมีความซับซ้อน กลไกที่เกี่ยวข้องในกระบวนการนี้ ได้แก่ การอักเสบ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น การกินอัตโนมัติ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย แคลเซียมส่วนเกิน และการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ [149], [150], [151]. การศึกษาจำนวนหนึ่งแสดงให้เห็นว่าการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้มีบทบาทสำคัญในกระบวนการทางพยาธิวิทยาของภาวะขาดเลือดในสมองและการบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืนมา และมีความเกี่ยวพันและเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับกลไกข้างต้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งภาวะไพโรโทซิส [152], [153]. การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้เป็นเหตุการณ์หลักของโรคหลอดเลือดสมองตีบซึ่งเกี่ยวข้องกับเซลล์ประสาท ไมโครเกลีย, แอสโตรไซต์, เซลล์บุผนังหลอดเลือดฯลฯ เช่น อะพอพโทซิส [154], การกินอัตโนมัติ [155], เนื้อร้ายที่ตั้งโปรแกรมไว้หรือเนื้อร้าย [156], ภาวะเฟอร์รอปโทซิส [157]และไพโรโทซิส [158]. โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน pyroptosis การแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ pyroptosis เช่น NLRP1, ASC, Caspase-1 และ GSDMD จะเพิ่มขึ้นในรูปแบบหนูของภาวะสมองขาดเลือด และการยับยั้ง NLRP1 สามารถบรรเทาอาการอักเสบและสมองได้ การบาดเจ็บจากการขาดเลือด. นอกจากนี้ ในกรณีที่สมองขาดเลือดเรื้อรัง เซลล์จะส่งเสริมการตอบสนองการอักเสบโดยปล่อยสัญญาณ เช่น DAMP และ แพมและกระตุ้นการตอบสนองของโมเลกุลที่ซับซ้อนหลายชุด ในเวลานี้ เซลล์อักเสบของระบบประสาทในกะโหลกศีรษะ เช่น ไมโครเกลียและแอสโตรไซต์ ดูเหมือนจะเพิ่มจำนวนและกระตุ้นการทำงาน ซึ่งสร้างความเสียหายต่อหน่วยหลอดเลือดของระบบประสาทเพิ่มเติม [159], [160], [161].

3.1. ไพโรโทซิสและเซลล์ประสาท

หลังจาก IS เนื้อร้ายจะเกิดขึ้นในพื้นที่ขาดเลือดส่วนกลางในเวลาอันสั้น และเซลล์ที่ตายแล้วจะปล่อยสัญญาณอันตราย เช่น โปรตีน HMGB1, โปรตีนช็อกความร้อน, เปอร์ออกซิเดส โปรตีนจากตระกูล ฯลฯ ซึ่งโมเลกุลสัญญาณอันตรายเหล่านี้จับตัวกัน ตัวรับการจดจำรูปแบบ, รูปร่าง อาการอักเสบเริ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ และทำให้เส้นประสาทตาย [162], [163]. การศึกษายืนยันว่าภาวะสมองขาดเลือดสามารถนำไปสู่การแสดงออกในระดับสูงของ NLRP1 และ NLRP3 ในเนื้อเยื่อสมองและเซลล์ประสาทขาดเลือด และการกระตุ้น NLRP1 ส่วนใหญ่มีอยู่ในเซลล์ประสาท [164]. การใช้สารยับยั้ง Caspase-1 หรือการเตรียมอิมมูโนโกลบูลินสามารถลดการแสดงออกของ NLRP1 และ NLRP3 ในเซลล์ประสาทเยื่อหุ้มสมองปฐมภูมิและลดขนาดของ ภาวะสมองขาดเลือดและกลไกอาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของเส้นทาง NF-κB และ MAPK [164]. ในหนู IS Li และคณะ [165] พบว่าในวันที่ 3 หลังสมองขาดเลือด ความเสียหายของโครงสร้างพิเศษของพลาสมาของเซลล์ประสาท นิวเคลียร์ และ เยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย เกิดขึ้นและการแสดงออกของ Caspase-1, GSDMD และ IL-1β เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ สารยับยั้งแคสเปส-1 Vx765 สามารถยับยั้ง pyroptosis ส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ประสาทในพื้นที่ขาดเลือด และปรับปรุง ความผิดปกติของสมอง ในหนู เหลียงและคณะ [166] พบว่ายีน 3 (MEG3) ที่ไม่ได้เข้ารหัส RNA ที่ไม่มีการเข้ารหัสยาวส่งเสริมการเกิด pyroptosis และการตอบสนองต่อการอักเสบโดยการเปิดใช้งานทางเดิน AIM2 / Caspase-1 ส่งผลให้เกิดอาการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือดและกลับคืนสู่สภาพเดิม การน็อคเอาท์ของยีน MEG3 สามารถยับยั้งการแสดงออกของ เอม2, Caspase-1, GSDMD และโปรตีนอื่นๆ และบรรเทาอาการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า MEG3 อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคหลอดเลือดสมองตีบที่มีประสิทธิผล

3.2. ไพโรโทซิสและแอสโตรไซต์

Astrocytes มีมากที่สุด เซลล์ glial ใน ระบบประสาทส่วนกลาง และมีส่วนร่วมในการก่อตัวของอุปสรรคในเลือดและสมอง ควบคุมการเผาผลาญของเซลล์ประสาท และทำให้การสื่อสารระหว่างเซลล์มีความเสถียร [167]. หลังจาก IS การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาที่สำคัญจะเกิดขึ้น โรคแอสโตรลิซิส และการเกิดแผลเป็น glial ซึ่งส่งเสริมความเป็นพลาสติกของเส้นประสาทตั้งแต่เนิ่นๆ หลังจากได้รับบาดเจ็บจากการขาดเลือด [168]. เชื่อกันโดยทั่วไปว่าเมื่อ ฮิปโปแคมปัส คือภาวะขาดเลือดและ ภาวะขาดออกซิเจน, ที่ ความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระ ของฮิปโปแคมปัสจะอ่อนแอลงและปัจจัยการอักเสบจำนวนมากอาจถูกปล่อยออกมาซึ่งจะทำให้ความเสียหายต่อฮิปโปแคมปัสรุนแรงขึ้น [169]. สาม (3) ชั่วโมงหลังจากภาวะสมองขาดเลือดโฟกัสใน หนูเอสดีเซลล์บวกอิมมูโนรีแอกทีฟที่มีลักษณะคล้าย IL-1βปรากฏขึ้นในบริเวณที่ขาดเลือด ซึ่งส่วนใหญ่เป็นแอสโตรเจนต์ที่ไม่ทำงาน จนถึง 2 เดือนหลังจากขาดเลือด เซลล์บวกยังคงสามารถตรวจพบได้ในซีกโลกขาดเลือด โดยเฉพาะบริเวณจุดโฟกัสแบบตาย และยิ่งระดับการกระตุ้นสูงขึ้น [170]. แอสโตรเจนต์ที่ถูกกระตุ้นสามารถกระตุ้นการปลดปล่อยของ ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก,อินเตอร์ลิวคิน, Growth Factor และปัจจัยการอักเสบอื่นๆ หรือสารสื่อประสาทที่เป็นพิษต่อระบบประสาท ส่งผลให้เส้นประสาทถูกทำลาย [171]. NLRP2 ส่วนใหญ่แสดงออกในแอสโตรไซต์ แต่แทบจะไม่แสดงออกในเซลล์ประสาทและไมโครเกลีย ยิ่งไปกว่านั้น การแสดงออกของ NLRP2 ได้รับการควบคุมอย่างมีนัยสำคัญในแบบจำลองการขาดเลือดในสมองของหนู และหลังจากการกีดกันออกซิเจนและกลูโคสในแอสโตรไซต์ และการปิดเสียง NLRP2 สามารถลด pyroptosis ที่เกิดจากการกีดกันออกซิเจนและกลูโคส [172]. การศึกษาอื่นพบว่าในแบบจำลองภายนอกร่างกายของภาวะสมองขาดเลือด การขาดแคลนออกซิเจน-กลูโคสทำให้ NLRP3, ASC, Caspase-1, IL-1β และ IL-18 เพิ่มขึ้น และการรอดชีวิตของแอสโตรไซต์ลดลง ฮิสพิดูลิน เป็นสารประกอบคีโตนที่แยกได้จาก ยาสมุนไพรจีน. การทดลองในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่า Hispidulin สามารถยับยั้ง pyroptosis ที่เป็นสื่อกลางของ NLRP3 และออกฤทธิ์ป้องกันสมองได้ และกลไกของมันเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นการทำงานของ AMPK/GSK-3β เส้นทางการส่งสัญญาณ [173]. เม้งและคณะ [174] พบว่าการแสดงออกของ NLRP6 ถึงจุดสูงสุดที่ 48 ชั่วโมงหลังจากภาวะสมองขาดเลือดกลับคืนมาในหนู หลังจากการขาดแคลนออกซิเจนและกลูโคสในแอสโตรไซต์ การผลิต NLRP6 และผลิตภัณฑ์กระตุ้นการทำงานของมันจะเพิ่มขึ้น และการปิดเสียง NLRP6 สามารถลด ASC และ Caspase-1 ลดการปล่อยปัจจัยการอักเสบ และเพิ่มการทำงานของเส้นประสาท [175]. ดังนั้นการแทรกแซงที่มุ่งเป้าไปที่การกระตุ้นการอักเสบในแอสโตรไซต์อาจให้แนวคิดใหม่สำหรับการรักษา IS

3.3. ไพโรโทซิสและไมโครเกลีย

Microglia เป็นสิ่งมีชีวิตโดยกำเนิด เซลล์ภูมิคุ้มกัน ของระบบประสาทส่วนกลางและเซลล์ที่ทำงานเร็วที่สุดหลังโรคหลอดเลือดสมองตีบ [176]. ในระยะเฉียบพลันของการบาดเจ็บของภาวะสมองขาดเลือด ไมโครเกลียจะย้ายไปยังบริเวณที่เป็นแผลอย่างรวดเร็ว และหลั่งปัจจัยการอักเสบและสารพิษต่อเซลล์ ส่งผลให้เนื้อเยื่อเสียหายรุนแรงขึ้น [177]. ในระยะเรื้อรัง microglia สามารถสร้างไซโตไคน์ต้านการอักเสบและปัจจัยการเจริญเติบโตเพื่อส่งเสริม ซ่อมแซมเนื้อเยื่อ และการปรับปรุงใหม่ [178]. การศึกษาพบว่า microglial pyroptosis มีบทบาทสำคัญในการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด NLRC4 เป็นการอักเสบชนิดแรกที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อ microglia ขาดออกซิเจนและกลูโคสเป็นเวลา 3 ชั่วโมง ในขณะที่ NLRP1, NLRP3 และ AIM2 จะไม่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญจนกระทั่งหลังจาก 6 ชั่วโมงของการกีดกันกลูโคสของออกซิเจน การปิดเสียง NLRC4 สามารถลดการผลิต GSDMD, IL-1β และ IL-18 และยับยั้ง microglial pyroptosis [179]. ซูและคณะ [180] รายงานว่าตัวรับไดรเวอร์ 1 (TREM-1) แสดงโดย เซลล์ไมอีลอยด์ ใน microglia หลังจากภาวะขาดเลือดในสมองกลับคืนมาสามารถกระตุ้นทางเดิน pyroptosis ที่เป็นสื่อกลางของ NLRP3 / Caspase-1 และกระตุ้นการตอบสนองของระบบประสาทอักเสบ การยับยั้ง TREM-1 ช่วยลด microglial pyroptosis และความเสียหายของเส้นประสาท หลี่และคณะ [181] ยืนยันว่าการแสดงออกของไซคลิก กัวโนซีน โมโนฟอสเฟต-อะดีโนซีน ซินเทส (cGAS) ได้รับการควบคุมหลังจากภาวะสมองขาดเลือด และกระตุ้นการทำงานของ AIM2 inflammasome เพื่อกระตุ้นให้เกิดไมโครเกลีย ไพโรโพซิส A151 ที่เป็นปรปักษ์ cGAS สามารถยับยั้งการกระตุ้น AIM2 และไมโครเกลียไพโรพโทซิส ลดปริมาตรเนื้อสมองตายได้อย่างมีนัยสำคัญ และบรรเทาความเสียหายของเส้นประสาท การศึกษาข้างต้นบ่งชี้ว่า microglia pyroptosis และการตอบสนองต่อการอักเสบของระบบประสาทที่เป็นสื่อกลางอาจเป็นกลไกสำคัญที่นำไปสู่การบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด การยับยั้งผลกระทบต่อระบบประสาทของ microglia อาจเป็นกลยุทธ์ใหม่ในการรักษาโรคหลอดเลือดสมองตีบ

3.4. ไพโรโทซิสและเซลล์บุผนังหลอดเลือด

เซลล์บุผนังหลอดเลือดถือเป็นสิ่งกีดขวางแรกของสิ่งกีดขวางเลือดและสมอง ทำหน้าที่เป็นโครงสำหรับ คลอดิน, โมเลกุลการยึดเกาะ และ เมทริกซ์นอกเซลล์ [182]. ในระหว่างที่สมองขาดเลือด การตอบสนองต่อการอักเสบของภูมิคุ้มกันและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นอาจสร้างความเสียหายได้ เซลล์บุผนังหลอดเลือด และรบกวนความสมบูรณ์ของอุปสรรคในเลือดและสมอง ทำให้เกิดอาการบวมน้ำ vasogenic การเปลี่ยนแปลงของเลือดออกและการเสียชีวิตเพิ่มขึ้น [183], [184]. หลังจากภาวะสมองขาดเลือด NLRP3 จะถูกควบคุมในเซลล์ประสาท ไมโครเกลีย และเซลล์บุผนังหลอดเลือด และการปิดเสียงยีน NLRP3 สามารถลดปริมาตรของภาวะสมองตายในหนูที่มี หลอดเลือดแดงกลางสมอง ขาดเลือดและลดการซึมผ่านของอุปสรรคเลือดสมอง [185]. วังและคณะ [186] ยืนยันว่าภาวะขาดเลือดในสมองสามารถกระตุ้นให้เกิด pyroptosis ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดขนาดเล็กและทำให้อาการบาดเจ็บขาดเลือดกลับคืนมารุนแรงขึ้น พวกเขายังพบว่าการกระตุ้นของ gamma coactivator 1α (PGC-1α) ที่กระตุ้นการทำงานของตัวรับ peroxisome proliferator ช่วยลดการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ pyroptosis อย่างมีนัยสำคัญ และเพิ่มการแสดงออกของ ZO-1 และ ออคคลูดิน โปรตีนในเซลล์บุผนังหลอดเลือดสมอง microvascular เพื่อปกป้องความสมบูรณ์ของอุปสรรคเลือดสมอง นอกจากนี้ การศึกษาพบว่า pyroptosis ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดขนาดเล็กในสมองอาจเพิ่มความเป็นไปได้ของการตกเลือดหลัง IS นำไปสู่โรคแทรกซ้อนร้ายแรงเช่น เลือดออกในสมอง [187].

สรุปความสัมพันธ์ระหว่างภาวะขาดเลือดในสมองและไพโรโพซิสได้ดังนี้ มะเดื่อ 2.

Fig. 2

  1. ดาวน์โหลด : ดาวน์โหลดภาพความละเอียดสูง (274KB)
  2. ดาวน์โหลด : ดาวน์โหลดภาพขนาดเต็ม

มะเดื่อ 2. สรุปกลไกการเกิด pyroptosis ในหน่วยเซลล์ประสาทของหลอดเลือดหลัง IS [กลไกระดับโมเลกุลของ pyroptosis บนหน่วยเซลล์ประสาทของหลอดเลือด (ประกอบด้วย microglia, astrocytes, เซลล์ประสาท, เซลล์บุผนังหลอดเลือด, เพอริไซต์) หลัง IS ไออาร์เอฟ: ปัจจัยด้านกฎระเบียบของอินเตอร์เฟอรอน; ไอเอฟเอ็น: อินเตอร์เฟอรอน; CASP: แคสเปส; GPX4: กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4]

4. ศักยภาพของสารยับยั้ง pyroptosis ในการรักษา IS

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การวิจัยเกี่ยวกับสารยับยั้ง pyroptosis ใน IS ได้รับความสนใจอย่างมาก เหลียงและคณะ [188] พบว่าสารยับยั้ง Caspase-1 VX-765 สามารถลด Caspase-1, ASC, GSDMD และ IL-1β ได้ พร้อมทั้งควบคุมระดับของ โปรตีนที่แยกแน่น และ สารยับยั้งเนื้อเยื่อของ metalloproteinasesปกป้องความสมบูรณ์ของอุปสรรคเลือดสมอง นอกจากนี้ VX-765 ยังส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของ microglia จากประเภท M1 ไปเป็นประเภท M2 ลดการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกิดจาก microglia และออกฤทธิ์ป้องกันระบบประสาท [189], [190]. MCC950 เป็นตัวยับยั้ง NLRP3 แบบคัดเลือก การศึกษาพบว่า MCC950 สามารถลดการแสดงออกของ NLRP3, Caspase-1 และ IL-1β ในเงามัวที่ขาดเลือด และมีผลในการป้องกันการขาดเลือดในสมองโฟกัสในหนู [191]. มีการศึกษาพบว่าบางส่วน ไมโครอาร์เอ็นเอ อาจยับยั้ง pyroptosis ในรูปแบบการขาดเลือดในสมองและมีบทบาทในการปกป้องระบบประสาท [192]. LP17 อาจยับยั้งได้ เซลล์ไมอีลอยด์ กระตุ้นตัวรับ-1 ซึ่งยับยั้งความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและไพโรโทซิส และลดความเสียหายของเส้นประสาทที่เกิดจากการขาดเลือดในสมอง [192]. ฮิสติดีน อาจยับยั้ง pyroptosis ที่ใช้สื่อกลาง NLRP3 โดยการควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณของโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วย adenylate / ไกลโคเจนซินเทส kinase-3βดังนั้นจึงออกฤทธิ์ป้องกันระบบประสาทต่อต้าน CIRI [193]. ตัวรับไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำอาจยับยั้ง pyroptosis ของเซลล์ประสาทที่เป็นสื่อกลาง NLRP3 หลังจาก CIRI [194]. peroxisome proliferator ที่ใช้แอลกอฮอล์เป็นสื่อกลางในไขมันที่กระตุ้นการทำงานของตัวรับα-glutamate oxaloacetate transaminase 1 แกนอาจยับยั้ง pyroptosis ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดหลังจาก IS และปรับปรุงการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด [195]. การแสดงออกที่มากเกินไปของ CHRFAM7A อาจยับยั้ง NLRP3 / caspase-1 ที่ขึ้นอยู่กับวิถี microglial pyroptosis และลดทอน CIRI [196]. ตัวควบคุมไกลโคไลซิสและการตายของเซลล์ที่เกิดจาก TP53 อาจบรรเทาอาการ microglial pyroptosis ที่เกิดจากการขาดเลือดในสมองและการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด [197]. นอกจากนี้, เอ็กโซโซม มาจากไขกระดูกที่เป็นพิษ เซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคม์ อาจปรับฟีโนไทป์ของ microglial M1/M2 เพื่อบรรเทาอาการ pyroptosis ของเส้นประสาทที่เกิดจาก CIRI [198]. ปรับสภาพภาวะขาดออกซิเจนล่วงหน้า เยื่อเมือกรับกลิ่น เซลล์ต้นกำเนิดจากเยื่อหุ้มสมองอาจยับยั้ง pyroptosis และ apoptosis ของ microglia ที่เกิดจากภาวะสมองขาดเลือด โดยการกระตุ้นภาวะขาดออกซิเจน-inducible factor-1α ซึ่งช่วยลด CIRI [199].

ในฐานะผู้ดำเนินการ pyroptosis GSDMD จึงเป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลในอุดมคติสำหรับการรักษา IS อย่างไรก็ตาม การวิจัยในปัจจุบันเกี่ยวกับสารยับยั้ง GSDMD ยังอยู่ในช่วงเริ่มต้น และไม่มีหลักฐานยืนยันประสิทธิภาพของสารยับยั้ง GSDMD ในการรักษาโรคหลอดเลือดสมองตีบหรือขาดเลือด การศึกษาล่าสุดพบว่าส่วนประกอบของพืชธรรมชาติบางชนิดอาจรักษา IS ได้โดยการควบคุมวิถีทางไพโรพโทติก

5. ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติเป็นสารยับยั้ง pyroptosis ชนิดใหม่และกลายเป็นตัวเลือกที่มีศักยภาพสำหรับการรักษา IS

ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติมีข้อได้เปรียบที่สำคัญในการป้องกันและรักษาโรคหลอดเลือดสมองตีบ/ภาวะขาดเลือดในสมอง-กลับเป็นซ้ำ เนื่องมาจากข้อดีของผลิตภัณฑ์ที่มีหลายองค์ประกอบ หลายเป้าหมาย หลายช่องทาง และความเป็นพิษต่ำ และมีแนวโน้มการใช้งานที่ดี ปัจจุบัน การวิจัยผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติในการป้องกันและรักษาโรคหลอดเลือดสมอง/CIRI กำลังเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ โดยเกี่ยวข้องกับกลไกการป้องกันที่หลากหลาย ในส่วนนี้จะสรุปผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ แบบจำลองสัตว์หรือเซลล์ วิธีการบริหาร ปริมาณการให้ยา ระยะเวลาในการรักษา ผล และกลไกการรักษา (เส้นทางการส่งสัญญาณ) เพื่อให้การสนับสนุนทางทฤษฎีสำหรับการค้นหาส่วนประกอบของพืชธรรมชาติอย่างรวดเร็วและปลอดภัย มีประสิทธิผล มีความเป็นพิษต่ำ และควบคุมไพโรโทซิสเพื่อป้องกันและรักษา IS/CIRI

5.1. ส่วนประกอบของพืชธรรมชาติ

โครงสร้างหลักของส่วนประกอบของพืชธรรมชาติแสดงไว้ใน มะเดื่อ 3.

Fig. 3

  1. ดาวน์โหลด : ดาวน์โหลดภาพความละเอียดสูง (208KB)
  2. ดาวน์โหลด : ดาวน์โหลดภาพขนาดเต็ม

มะเดื่อ 3. โครงสร้างหลักของส่วนประกอบของพืชธรรมชาติ

5.1.1. แกสโตรดิน (GAS)

GAS เป็นสารประกอบอเนกประสงค์ที่ได้มาจากสมุนไพร แกสโตรเดียเอลาต้า,ด้วยหลากหลาย กิจกรรมทางเภสัชวิทยาเช่นฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและต้านการอักเสบ นอกจากนี้ GAS ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถลดอาการของภาวะขาดเลือดกลับคืนในสมองได้อย่างมีนัยสำคัญโดยการปรับปัจจัยโปรอะพอพโทซิส รวมถึงความแตกแยกของ caspase-3, IL-18 และ IL-1β การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่า GAS ช่วยบรรเทาอาการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือดและลดระดับของ ชนิดของออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยา และ ไซโตไคน์อักเสบ ในหนู [200], [201], [202]. ลูและคณะ พบว่า GAS สามารถแก้ไขภาวะไพโรโทซิสที่เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บของหลอดเลือดหัวใจขาดเลือด-กลับเป็นซ้ำได้โดยการกำหนดเป้าหมายแกน NLRP3/caspase-1 [203]. GAS อาจปรับปรุงให้ดีขึ้นอย่างมาก ฟังก์ชั่นทางระบบประสาท คะแนนและลดขนาดของ ภาวะสมองขาดเลือด. ในขณะเดียวกัน GAS ยับยั้ง pyroptosis โดยการลด NLRP3 ปัจจัยการอักเสบ (IL-1β, IL-18) และ caspase-1 ที่แยกออก นอกจากนี้ GAS ยังลดการอักเสบของเซลล์ประสาทที่เกิดจากการขาดเลือดกลับคืนโดยการควบคุมแกน lncRNA NEAT1 / miR-22–3p GAS ลดอาการบาดเจ็บของภาวะขาดเลือดและกลับคืนสู่สมองอย่างมีนัยสำคัญโดยการควบคุมแกน lncRNA NEAT1 / miR-22–3p [204]. ดังนั้นจึงอาจใช้ GAS เป็นศักยภาพได้ ยา เพื่อรักษา CIRI

5.1.2. ทันชิโนเน่ ไอไอเอ

ทันชิโนเน่ ไอไอเอ เป็นส่วนประกอบออกฤทธิ์หลักของ ซัลเวีย มิลติออร์ไรซา. มีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือดและ โรคหลอดเลือดสมอง เนื่องจากมีฤทธิ์ต่อต้านอนุมูลอิสระและช่วยให้การไหลเวียนดีขึ้น Cai และคณะ [205] พบว่า tanshinone IIA ลดการแสดงออกของ IL-1β และ IL-18 ในเส้นทางการส่งสัญญาณการอักเสบของ NLRP3 ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และผลกระทบของมันขึ้นอยู่กับขนาดยา สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า tanshinone IIA ยับยั้งการเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ NLRP3 ซึ่งจะช่วยลดความเสียหายของการกีดกันออกซิเจน - กลูโคส / การกลับคืนสู่เซลล์ BV-2 หลังจากเกิดโรคหลอดเลือดสมอง

5.1.3. ลีโอนูรีน

ลีโอนูรีน ใน เลโอนูริ เฮอร์บา ปรับปรุงความสามารถในการเรียนรู้และความสามารถในการจดจำของหนูที่มีภาวะสมองขาดเลือดเรื้อรัง และลดการแสดงออกของ NLRP3 มีการสันนิษฐานว่าจุดประสงค์ในการปกป้องเส้นประสาทอาจบรรลุผลสำเร็จได้ด้วยฤทธิ์ต้านการอักเสบ การเปิดใช้งาน NLRP3 ส่งเสริมการแปลงสารตั้งต้นของ Caspase-1 เป็น Caspase-1 และส่งเสริมการผลิต IL-1β และ IL-18 ซึ่งทำให้เกิดการตอบสนองการอักเสบหลายครั้ง Leonurine อาจลดการตอบสนองการอักเสบในเนื้อเยื่อสมอง ลดคะแนนการขาดดุลทางระบบประสาทโดยการยับยั้ง pyroptosis ของเซลล์ และมีผลในการป้องกันระบบประสาทที่ดี [206].

5.1.4. เพโอนิฟลอริน

เพโอนิฟลอริน มาจากส่วนประกอบหลักของ Paeoniae radix rubra. Paeoniflorin เป็นส่วนประกอบสำคัญของกลูโคไซด์ทั้งหมด ดอกโบตั๋น (TGP) ซึ่งมีฤทธิ์ต้านการอักเสบและปรับภูมิคุ้มกันได้ดี [207]. TGP และ Paeoniflorin ยังมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหลายชนิด เช่น antispasmodic, ยาแก้ปวด, และ การขยายตัวของหลอดเลือด [208]. ซูลิฟิยา เอเคมู และคณะ พบว่าหลังจากภาวะสมองขาดเลือดเฉียบพลัน-การกลับคืนสู่สภาพเดิม การกระตุ้นของ microglia และ pyroptosis ของเส้นประสาทในสมองนั้นชัดเจน การกระตุ้นของ NLRP3 เพิ่มขึ้น และ Caspase-1 และ IL-1β ได้รับการควบคุม [209]. Paeoniflorin ลดคะแนนการทำงานของระบบประสาทลงอย่างมีนัยสำคัญ และลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ขนาดสมองตาย, การแสดงออกของ Iba1 ที่ควบคุมลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และปรับปรุงสถานะของเส้นประสาทให้ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้การแสดงออกของ NLRP3, Caspase-1 และ IL-1βลดลงอย่างมีนัยสำคัญหลังจากการแทรกแซงของ paeoniflorin มีข้อเสนอแนะว่า paeoniflorin อาจลดการกระตุ้นของ microglia, ยับยั้ง pyroptosis ของเซลล์ประสาท และปรับปรุงความเสียหายทางระบบประสาทที่เป็นสื่อกลางของ ACI โดยการยับยั้งการกระตุ้นของ NLRP3 และ Caspase-1 [209].

5.1.5. บิวทิลธาไลด์

ล-บิวทิลธาไลด์ถูกแยกออกจากเมล็ดเครปเป็นครั้งแรก และต่อมาสามารถสังเคราะห์ได้ด้วยวิธีเทียม บิวทิลธาไลด์ มีบทบาทคู่อันเป็นเอกลักษณ์ ซึ่งไม่เพียงแต่สามารถสร้างใหม่ได้เท่านั้น จุลภาค และเพิ่มภาวะขาดเลือดกลับคืน จึงช่วยปกป้องความสมบูรณ์ของ โครงสร้างหลอดเลือด,ฟื้นฟูเส้นผ่านศูนย์กลางของหลอดเลือด, เพิ่มการไหลเวียนของเลือดในบริเวณที่ขาดเลือดและจำนวนบริเวณโดยรอบ ไมโครเวสเซลแต่ยังปกป้องไมโตคอนเดรียและลดการตายของเซลล์ จึงปกป้องความสมบูรณ์ของโครงสร้างไมโตคอนเดรีย ปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรียคอมเพล็กซ์เอนไซม์ IV ปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรียเอทีพีเอนไซม์ และรักษาเสถียรภาพของ เยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย [210]. การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าบิวทิลธาทาไลด์อาจส่งผลต่อการเกิดไพโรโทซิสในหนู CIRI ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยาผ่านทางวิถีการส่งสัญญาณการอักเสบของ NLRP3

5.1.6. เบรวิสคาพีน

เบรวิสคาพีน ถูกสกัดมาจาก เอริเกรอน เบรวิสคาปุส (แวนท์) มือ. -แมซ Breviscapine เป็นส่วนผสมของ สคิวเทลลาริน ส่วนใหญ่ประกอบด้วย scutellarin โดยมี scutellarin จำนวนเล็กน้อย ซึ่งมีหน้าที่ในการขยายหลอดเลือดในสมอง ลดความต้านทานต่อหลอดเลือดในสมอง เพิ่มการไหลเวียนของเลือดในสมอง ปรับปรุงจุลภาค และต่อต้าน การรวมตัวของเกล็ดเลือด. การวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่า breviscapine ยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของเซลล์อักเสบ NLRP3 ใน ฮิปโปแคมปัส ของหนู CCI, ลดการแสดงออกของโปรตีน Caspase 1, IL-6 และ IL-1β, ยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของโปรตีน Caspase-3 และยับยั้ง การตายของเซลล์ประสาท. สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า breviscapine อาจปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ของหนู CCI อย่างมีนัยสำคัญ และลดความเสียหายทางพยาธิวิทยาของเซลล์ประสาทขาดเลือด และกลไกของมันอาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 และวิถี pyroptosis ในเนื้อเยื่อสมอง [211].

5.1.7. เรสเวอราทรอล

เรสเวอราทรอล เป็นสารที่ไม่ใช่ฟลาโวนอยด์ สารประกอบโพลีฟีนอล. มันถูกแยกออกจากรากของ เวราทรัม แกรนด์ฟลอรัมและสารเรสเวอราทรอลพบได้ในพืชมากกว่า 700 ชนิด การศึกษาพบว่าสารเรสเวอราทรอลมีบทบาทสำคัญในการควบคุมความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในภาวะสมองตาย ยับยั้งการอักเสบ และปรับปรุงสมอง การป้องกันระบบประสาท. Resveratrol ควบคุม pyroptosis ของเนื้อเยื่อสมองขาดเลือด - กลับคืนมาส่วนใหญ่ผ่านการควบคุมของ microglia NLRP3 inflammasome, Caspase-1 และ ZO-1 [212].

5.1.8. กรดซัลเวียโนลิก (SAFI)

การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า SAFI เพิ่มคะแนนการขาดดุลทางระบบประสาทอย่างมีนัยสำคัญ ลดปริมาตรของกล้ามเนื้อหัวใจตาย ลดความเสียหายทางเนื้อเยื่อวิทยาของ เปลือกสมอง และการตายของเซลล์ประสาทในแบบจำลอง MCAO/R เพิ่มความมีชีวิตของเซลล์ประสาทและลดการตายของเซลล์ประสาทในแบบจำลอง OGD SAFI ยังปรับปรุงรูปแบบโพลาไรเซชันของไมโครเกลียจากฟีโนไทป์ที่คล้าย M1 ไปเป็นฟีโนไทป์ที่เหมือน M2 และยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของ NLRP3 inflammasome และการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ NLRP3 inflammasome/pyroxia ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า SAFI อาจออกฤทธิ์ป้องกันระบบประสาทโดยการลดการตายของเซลล์ประสาท เปลี่ยนฟีโนไทป์ของไมโครเกลียจาก M1 เป็น M2 และยับยั้งแกนการอักเสบ/ไพโรพโทติกของ NLRP3 ในไมโครเกลีย [213].

5.1.9. ฮิสพิดูลิน

ฮิสพิดูลิน คือ ฟลาโวนอยด์ สารประกอบที่มีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาต่างๆ และเป็นหนึ่งในส่วนประกอบออกฤทธิ์หลักหลายชนิด ยาสมุนไพรจีน. ฮิสพิดูลินมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่หลากหลาย รวมถึงสารต้านอนุมูลอิสระ ต้านเชื้อรา, ยาต้านมะเร็ง, คุณสมบัติต้านกระดูกพรุน, ต้านการอักเสบและต้านการก่อกลายพันธุ์ การศึกษาล่าสุดพบว่า Hispidulin ดีขึ้น อาการทางระบบประสาท ในหนูหลัง IRI ในขณะที่ลดขนาดกล้ามเนื้อหัวใจตายและ อาการบวมน้ำของสมอง. ในทางกลไกฮิสปิดูลินออกฤทธิ์ป้องกันระบบประสาท ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง โดยการยับยั้ง pyroptosis ที่ใช้สื่อกลาง NLRP3 โดยควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณ AMPK / GSK3β [214].

5.1.10. แอสตรากาโลไซด์ IV

Astragali Radix สามารถเสริมการขาดดุล เสริมสร้างม้ามและกระเพาะอาหาร ส่งเสริมการไหลเวียนโลหิต ส่งเสริมการไหลเวียนโลหิต และสามารถรักษาอาการของ การขาดชี่ และภาวะขาดเลือด [215]. แอสตรากาโลไซด์ IV เป็นหนึ่งในส่วนประกอบสำคัญที่ออกฤทธิ์ของ Astragali Radix และ โมโนเมอร์ ส่วนประกอบของ ตาตุ่ม ซาโปนิน. มักใช้เป็นมาตรฐานในการทดสอบคุณภาพของสาหร่ายคลอเรล [216]. Astragaloside IV มีหลากหลาย กิจกรรมทางชีวภาพและขอบเขตการวิจัยเกี่ยวข้องกับอวัยวะและเนื้อเยื่อหลายชนิด เช่น สมอง ตับ หัวใจ ปอด ไต กระเพาะอาหาร ลำไส้ หลอดเลือด เป็นต้น [217], [218], [219] มีฤทธิ์ทางชีวภาพ เช่น ต้านการอักเสบ ต้านไวรัส ต้านการตายของเซลล์ ส่งเสริม การเพิ่มจำนวนเซลล์การควบคุม โรคกระต่ายควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด ชะลอความแก่ และยับยั้งมะเร็ง [217], [218], [219]. การศึกษาก่อนหน้านี้ของเราระบุว่า astragaloside IV เป็นตัวแทนที่มีศักยภาพในการปกป้องระบบประสาทซึ่งมีบทบาทสำคัญในการรักษา IS ตัวอย่างเช่น สามารถปกป้องอุปสรรคในเลือดและสมอง, ปรับปรุงการเผาผลาญพลังงาน, ยับยั้งการตายของเซลล์ประสาท, ยับยั้งการตอบสนองการอักเสบ, ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และออกฤทธิ์ป้องกันระบบประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงภาวะสมองขาดเลือด [220], [221], [222]. ในแง่ของไพโรโทซิส Tang และคณะ พบว่าการอักเสบของ NLRP3 ถูกกระตุ้นในระหว่างการขาดเลือดกลับคืนในสมองในหนู และการยับยั้งการอักเสบของ NLRP3 หรือการยับยั้ง Caspase-1 ปลายน้ำสามารถบรรเทาภาวะขาดเลือดกลับคืนในสมองในความเสียหายของหนูได้ [223]. Astragaloside IV สามารถลดคะแนนการขาดดุลทางระบบประสาท ลดปริมาตรของภาวะสมองตาย และลดระดับโปรตีนของ NLRP3, Caspase-1, pro-IL-1β, IL-1β, pro-IL-18 และ IL-18 ในเนื้อเยื่อสมอง และยับยั้งการแสดงออกของโปรตีน NF-κB ฟอสโฟรีเลชั่น สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า astragaloside IV มีฤทธิ์ต้าน CIRI และกลไกของมันอาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้ง NF-κB โปรตีนฟอสโฟรีเลชั่น และการยับยั้งการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 [223]. หลี่และคณะ ยังพบว่าแอสทรากาโลไซด์ IV สามารถลดความเสียหายของสมองที่เกิดจากภาวะขาดออกซิเจนและขาดเลือดในหนูทารกแรกเกิด และยับยั้งการตอบสนองการอักเสบของเนื้อเยื่อสมองที่ขาดออกซิเจนและขาดเลือด และเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัส HT22 ในหนูแรกเกิด ซึ่งอาจกระทำโดยการควบคุม NLRP3 ที่ใช้สื่อกลาง MMP-9/ เส้นทางการส่งสัญญาณ Caspase-1 [224].

5.1.11. ซาโปนิน Panax notoginseng (PNS)

Notoginseng Radix และ Rhizoma คือรากที่แห้งและ เหง้า ของ พาแนกซ์ โนโตจินเซน (Burk.) FH Chen ซึ่งมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาในเลือด หลอดเลือดหัวใจ ระบบประสาท และภูมิคุ้มกัน [225], [226]. PNS เป็นสารออกฤทธิ์หลักที่ประกอบด้วยซาโปนินโมโนเมอร์หลายชนิด และการเตรียมการ เช่น การฉีดเสวี่ยตง ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการป้องกันและรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจและหลอดเลือดในสมอง [227]. การศึกษาก่อนหน้าของเราและการศึกษาที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่า PNS มีผลทางเภสัชวิทยาหลายอย่างในการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด เช่น ยาต้านลิ่มเลือดต้านการอักเสบ สารต้านอนุมูลอิสระ ยับยั้งการตายของเซลล์เส้นประสาทสมอง และปรับปรุงความเสียหายของอุปสรรคในเลือดและสมอง [228], [229], [230], [231]. สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า PNS อาจมีบทบาทในการป้องกันภาวะขาดเลือดในสมองผ่านหลายเป้าหมาย การศึกษาล่าสุดพบว่า PNS สามารถยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของ NLRP3 inflammasome และเลือกส่งเสริมได้ การแบ่งเซลล์ ระหว่างภาวะสมองขาดเลือด-กลับคืนสู่สภาพเดิมในหนู การยับยั้งไมโทฟาจีสามารถย้อนกลับผลการยับยั้งของ PNS ในการอักเสบของ NLRP3 ซึ่งบ่งชี้ว่าไมโทฟาจีเป็นสื่อกลางในการยับยั้งผลของ PNS ในการกระตุ้นการอักเสบของ NLRP3 ในภาวะขาดเลือดในสมอง - การกลับคืนสู่สภาพเดิม นอกจากนี้ระดับของโปรตีน PINK1 และ Parkin ในไมโตคอนเดรียเพิ่มขึ้นในระหว่างภาวะขาดเลือดในสมอง - การกลับคืนสู่สภาพเดิมในหนู และ PNS สามารถเพิ่มระดับของโปรตีน PINK1 และ Parkin ในไมโตคอนเดรียของเนื้อเยื่อสมองได้อีก สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า PNS อาจส่งเสริม mitophagy ในภาวะขาดเลือดในสมอง - การกลับคืนสู่สภาพเดิมผ่านเส้นทาง PINK1 / Parkin [232]. โดยสรุป PNS คัดเลือกส่งเสริมไมโทฟาจีผ่านทางเดิน PINK1 / Parkin ยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของ NLRP3 inflammasome ในสมองขาดเลือดกลับคืนมา และบรรเทาอาการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือดกลับคืนมา

5.2. สารสกัดจากพืชธรรมชาติ

5.2.1. ยาต้มเถาหงสีวู (THSWD)

THSWD เป็นหนึ่งในใบสั่งยาคลาสสิกในการส่งเสริมการไหลเวียนโลหิตและการกำจัด ภาวะหยุดนิ่งของเลือดขจัดความชะงักงันของเลือดและสร้างเลือดใหม่ที่สร้างขึ้นโดย "กระจกสีทองแห่งการแพทย์" ของ Wu Qian ในราชวงศ์ชิง การศึกษาทางเภสัชวิทยาในปัจจุบันได้ยืนยันว่าส่วนผสมออกฤทธิ์หลักของ THSWD ประกอบด้วย กรดเฟอร์รูลิก, ดอกคำฝอย สีเหลืองและ โพลีแซ็กคาไรด์. กรดเฟอร์รูลิกมีผลทางเภสัชวิทยา เช่น ยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือด ต้านการเกิดลิ่มเลือด ต้านการอักเสบ และต่อต้านอนุมูลอิสระ ดอกคำฝอยสีเหลืองมีฤทธิ์ต้านภาวะขาดเลือดในสมอง ต้านภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด ต้านการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน สารต้านอนุมูลอิสระ ต้านเนื้องอก และผลกระทบอื่นๆ โจวและคณะ พบว่า THSWD ปรับปรุงการทำงานของการขาดดุลทางระบบประสาท ปริมาตรของกล้ามสมอง และสัณฐานวิทยาของเนื้อเยื่อสมองหลังการบาดเจ็บจากการขาดเลือดในสมอง-การกลับคืนของเลือด และลดระดับโปรตีน DRP1, NLRP3, Caspase-1 และ IL-1 β ลงอย่างมีนัยสำคัญ [233]. มันแสดงให้เห็นว่าผลการรักษาของ THSWD ต่อภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายเกี่ยวข้องกับการยับยั้งทางเดิน DRP1 / NLRP3 ที่เกี่ยวข้องกับไพโรโทซิส การวิจัยเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าเนื้อหาของ IL-1β และ IL-18 ในกลุ่ม THSWD ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และระดับของ NLRP3, Caspase-1, Caspase-1 p10, ASC, TXNIP และ GSDMD ลดลง การตรวจหาวิถีการส่งสัญญาณแสดงให้เห็นว่า THSWD ลดระดับการแสดงออกของ HMGB1/RAGE, TLR4/NF-κB ลงอย่างมีนัยสำคัญ p38 แมปเค และ JNK ในเงามัว โดยสรุป THSWD ลดระดับการตอบสนองการอักเสบในหนู MCAO/R ยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของการอักเสบของ NLRP3 ในหนู MCAO/R และลด GSDMD ที่ควบคุมลง THSWD มีฤทธิ์ยับยั้งไพโรโทซิส ซึ่งอาจได้รับผลกระทบจากการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ HMGB1/TLR4/NF-kB และ MAPK [234].

5.2.2. นาวซินชิง แคปซูล (NXQC)

ส่วนผสมหลักของ NXQC คือใบของ ไดออสไพรอสคากิ ธันบ์ (ใบลูกพลับ) การศึกษาพบว่าสารสกัดจากใบลูกพลับมีสารฟลาโวนอยด์ กรดอินทรีย์ และ คูมาริน และสารเคมีอื่นๆ ซึ่งมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ สารต้านอนุมูลอิสระ ลดความดันโลหิต,ลดไขมันในเลือด,ดีขึ้น กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด ฟังก์ชั่นและ การไหลเวียนโลหิต การทำงาน. ยานี้มีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจและหลอดเลือดสมอง [235], [236], [237]. การศึกษาที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่า NXQC สามารถปรับปรุงได้อย่างมีประสิทธิภาพ หลอดเลือดสมอง และป้องกันความเสียหายของเส้นประสาทที่เกิดจากภาวะสมองขาดเลือด [238]. มินและคณะ พบว่า NXQC สามารถปรับปรุงความสามารถในการเรียนรู้ที่ลดลงหลังภาวะสมองขาดเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพ และเพิ่มกิจกรรมของ ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส และ แลคเตตดีไฮโดรจีเนสเพิ่มเนื้อหาของ GSH และลดเนื้อหาของ มาลอนไดอัลดีไฮด์. NXQC ยังสามารถควบคุมโปรตีน ASC, NLRP3 และ Caspase-1 ในฮิบโปแคมปัสได้ และลดปริมาณ IL-18 และ IL-1β ได้อย่างมาก พวกเขายังพบว่าการยึดเกาะของเซลล์บุผนังหลอดเลือดเกล็ดเลือดโมเลกุล-1 เซลล์บวกในหนูเจอร์บิลเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังการแทรกแซงด้วย NXQC และ ทางแยกระหว่างเซลล์ แน่นมาก แนะนำว่า NXQC สามารถปกป้องสัณฐานวิทยาของ ภูมิภาคฮิปโปแคมปัส CA1 ของหนูเจอร์บิล ปกป้องการทำงานของหลอดเลือดสมอง และยับยั้งการบาดเจ็บของภาวะขาดเลือดในสมอง-การกลับคืนสู่สภาพเดิม [239].

5.2.3. ยาต้ม Buyang Huanwu (BYHWD) และการดัดแปลง

BYHWD มีชื่อเสียง ยาจีนโบราณ สูตรที่ใช้รักษาโรคหลอดเลือดสมอง ใบสั่งยาได้รับการบันทึกไว้ครั้งแรกใน “Medical Classics Correction” ของ Wang Qingren ในสมัยราชวงศ์ชิง [240], [241]. เป็นตัวแทนที่โดดเด่นของใบสั่งยาในการบำรุงฉีและกระตุ้นการทำงานของเลือด มีหน้าที่ในการเสริมพลังฉี ส่งเสริมการไหลเวียนโลหิต และการขุดลอกหลักประกัน การศึกษายาตามหลักฐานเชิงประจักษ์ได้แสดงให้เห็นผลทางคลินิกที่ดี [242], [243]. การศึกษาก่อนหน้าของเราแสดงให้เห็นว่า BYHWD ไกลโคไซด์ สามารถปรับปรุงความผิดปกติของระบบประสาท ลดความเสียหายของเส้นประสาท และยับยั้งการเกิด pyroptosis ของเส้นประสาท BYHWD glycosides เป็นสารออกฤทธิ์ที่สกัดจาก BYHWD ซึ่งส่วนใหญ่ได้แก่ astragaloside IV, paeoniflorin และ อะมิกดาลิน. เป็นสารออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหลักในการบำรุงไตและกระตุ้นการทำงานของเลือด และสามารถรักษาอาการบาดเจ็บของเส้นประสาทขาดเลือดในสมองได้ [244]. นอกจากนี้เราสังเกตว่า BYHWD glycosides ยับยั้งการแสดงออกของโปรตีน NLRP3, ASC, pro-caspase-1, caspase-1 และ IL-1βของโปรตีน NLRP3 ที่เป็นสื่อกลางของ canonical pyroptosis อย่างมีนัยสำคัญ [209]. โดยสรุป BYHWD glycosides ออกฤทธิ์ป้องกันระบบประสาทโดยการยับยั้ง pyroptosis ของเส้นประสาทหลังจาก CIRI ซึ่งเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับกฎระเบียบของวิถี pyroptotic แบบคลาสสิกโดย NLRP3 นอกจากนี้หลงจื้อ ยาต้ม เป็นสูตรเชิงประจักษ์ที่เกิดจาก BYHWD โดยมีปลิงและ อคิรันเทส เสฉวนเนนซิส มีการใช้ในการรักษาทางคลินิกของโรคหลอดเลือดสมองเฉียบพลันมานานหลายปี และผลที่ได้ก็ดีมาก [245]. การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่ายาต้ม Longzhi มีผลชัดเจนต่อการปรับปรุงอาการทางระบบประสาทในหนูหลัง CIRI รักษาสถานะของเซลล์ประสาทในเนื้อเยื่อสมอง และลดปริมาตรของภาวะสมองตาย ในแง่ของการแทรกแซงเซลล์ pyroptosis ยาต้ม Longzhi สามารถปรับปรุงอาการของหนูหลังจาก CIRI และป้องกัน ความเสียหายของเซลล์ประสาท หลังจากได้รับบาดเจ็บโดยการควบคุมการแสดงออกของโปรตีน Caspase-1 และ IL-18 [245].

5.2.4. ใบสั่งยา Yiqi Huoxue (YQHXP)

YQHXP ประกอบด้วย Angelicae Sinensis Radix, Astragali Radix, ชวนซง ไรโซมา, ราศีพิจิก, Leonuri Herba, Acori Tatarinowii Rhizoma, Borneolum Syntheticumและได้ผลทางคลินิกที่ดี [246]. การศึกษาในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่า YQHXP ปรับปรุงคะแนนการทำงานของระบบประสาทและอัตรากล้ามเนื้อสมองตายในหนู และลดระดับของ IL-1β, TNF-α และ IL-18 ในเนื้อเยื่อสมอง และการแสดงออกสัมพัทธ์ของ P2RX7, Caspase-1, Caspase-11 และ GSDMD ในเนื้อเยื่อบางส่วนที่ขาดเลือดในสมอง หลังจากการแทรกแซงของ YQHXP การหลั่งของการอักเสบและอาการบวมน้ำของเนื้อเยื่อสมองลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และลักษณะทางสัณฐานวิทยาของเซลล์และความเสื่อมของแวคิวโอลาร์ของเส้นประสาทได้รับการปรับปรุง โดยสรุป YQHXP อาจลดการอักเสบของเนื้อเยื่อสมองในหนูโรคหลอดเลือดสมองตีบเฉียบพลันโดยการยับยั้ง pyroptosis [247].

5.2.5. ยาต้มเซิน นาว ฟู่ หยวน (SNFYD)

SNFYD เป็นแนวทางการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับโรคหลอดเลือดสมองตีบหรืออุดตันตามทฤษฎีการรักษาไตและสมองไปพร้อมๆ กัน องค์ประกอบของมันคือ: Astragali Radix 30 ก, เรห์มานเนีย รัศมี แพรปาราตา 10 ก, คอร์นี่ ฟรุกตัส 10 ก,ไดออสโคเรีย เหง้า 15 ก,โรดิโอแล ครีนูลาเต้ Radix Et Rhizoma 20 ก, มูตันคอร์เท็กซ์ 10 ก, Angelicae Sinensis Radix 10 ก, Paeoniae Radix Rubra 10 ก, เฟเรติมา 10 ก [248]. มันถูกรวมเข้ากับยาบำรุงพลังชี่ ยาเสริมสาระสำคัญ และยาบำรุงไตจำนวนมาก ซึ่งรวมกับยากระตุ้นเลือดและการขุดลอกหลักประกัน การศึกษาแสดงให้เห็นว่าหลังจากการสร้างแบบจำลอง OGD PC12 ได้รับความเสียหายอย่างมีนัยสำคัญ และไซโตไคน์ต่างๆ ในวิถีทางไพโรปโตซิสเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ [249]. หลังจากที่ซีรั่มที่มี SNFYD และ INF39 เข้ามาแทรกแซงความเสียหาย เซลล์ PC12สัณฐานวิทยาและกิจกรรมของเซลล์ PC12 ได้รับการปรับปรุง และการกระตุ้นการทำงานของวิถี pyroptosis NLRP3/Caspase-1 ก็ลดลงตามไปด้วย บ่งชี้ว่าการยับยั้งวิถีนี้สัมพันธ์กับการปรับปรุงสถานะของเซลล์ และทั้ง SNFYD และ INF39 สามารถยับยั้งการกระตุ้นวิถีนี้ได้ แนะนำว่า SNFYD อาจลดการตายของเซลล์เซลล์ประสาทโดยการยับยั้ง NLRP3/Caspase-1 และเส้นทาง pyroptosis ปลายน้ำ ดังนั้นจึงช่วยปกป้องเนื้อเยื่อเส้นประสาทและบรรลุวัตถุประสงค์ของการรักษาภาวะสมองตาย [250].

5.2.6. สารสกัดอื่นๆ

นอกจากนี้ การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่ายาต้านลิ่มเลือดอุดตัน เช่น เฮปาริน สามารถปรับปรุงการบาดเจ็บของปอดได้โดยการยับยั้งไพโรพโทซิส ตัวอย่างเช่น Yang และคณะ พบว่าเฮปารินยับยั้งการตายของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในปอดโดยการปิดกั้นการกระตุ้น caspase-11 ที่เกิดจาก hMGB1 LPS ซึ่งอาจเป็นวิธีที่มีศักยภาพในการรักษาอาการบาดเจ็บของปอดที่เกิดจากการติดเชื้อในกระแสเลือด [251]. ประธาพันธ์ และคณะ พบว่าน้ำมะพร้าวอ่อนมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและมีฤทธิ์ต้านลิ่มเลือดอุดตันใน ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายทดลอง แบบอย่าง [252]ในขณะที่น้ำมะพร้าวอ่อนสามารถลดโรคบางอย่างที่เกี่ยวข้องได้อย่างมาก โรคอัลไซเมอร์ [253]. มีการบ่งชี้ว่าน้ำมะพร้าวอาจเป็นตัวยับยั้งการเกิดไพโรพโทซิสได้ และอาจมีการศึกษาบทบาทของน้ำมะพร้าวในการควบคุมไพโรโพซิสใน IS ในอนาคต

ล-อาร์จินีนเป็นสารประกอบอินทรีย์ที่มีอยู่ใน โปรตามีน ในปริมาณมาก [254]. เป็นสารตั้งต้นในการสังเคราะห์ ไนตริกออกไซด์ (NO) ซึ่งช่วยปกป้องเอ็นโดทีเลียมที่สมบูรณ์ของหลอดเลือด ทำหน้าที่เป็น ยาขยายหลอดเลือด และโมเลกุลต่อต้านหลอดเลือดภายนอก [254], [255]. การทดลองกับสัตว์แสดงให้เห็นว่า ล-อาร์จินีนอาจมีเชิงซ้อน สารกันเลือดแข็ง, สารกันเลือดแข็งและ การละลายลิ่มเลือด ผลกระทบ [255], [256]. ในหนูที่มีความดันโลหิตสูง Cylwik และคณะ พบว่า ล-อาร์จินีนสามารถลดความดันโลหิตในหนูได้ และการรักษาในระยะยาวทำให้เวลาการละลายของก้อนยูโกลบูลินและเวลาเลือดออกสั้นลง และยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือดที่เกิดจากคอลลาเจน ก็มีข้อเสนอแนะว่า ล-อาร์จินีนมีฤทธิ์ต้านลิ่มเลือดในหนูทดลองที่มีความดันโลหิตสูง การเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ ในลักษณะที่ซับซ้อน [256]. การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า ล-อาร์จินีนอาจเป็นตัวยับยั้งที่มีศักยภาพของ pyroptosis: Tanuseputero และคณะ แนะนำว่า ล-อาร์จินีนอาจยับยั้งการอักเสบของ NLRP3 ได้บางส่วนเพื่อบรรเทาภาวะติดเชื้อที่เกิดจากการติดเชื้อ อาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน ในหนู [257]. ในแง่ของการขยายหลอดเลือด การต้านการเกิดลิ่มเลือด และการยับยั้งการทำงานของการอักเสบของ NLRP3 ของ ล-อาร์จินีนก็มีผู้แนะนำว่า ล-อาร์จินีนอาจมีศักยภาพในการเพิ่มการไหลเวียนของเลือดในบริเวณที่ขาดเลือดและยับยั้งการเกิด pyroptosis ใน IS

บทสรุปของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติที่ควบคุมไพโรโทซิสแสดงอยู่ใน ตารางที่ 2.

ตารางที่ 2. บทสรุปของสารประกอบธรรมชาติที่ควบคุมไพโรพโทซิส

ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ รุ่น/โรค สายพันธุ์ ผลกระทบ อ้างอิง
แกสโตรดิน การอุดตันของหลอดเลือดแดงสมองส่วนกลาง/การกลับคืนสู่หลอดเลือดแดง (MCAO/R), การกีดกันออกซิเจน-กลูโคส/การเติมออกซิเจนใหม่ (OGD/R) Rattus norvegicus และเซลล์ประสาทเยื่อหุ้มสมองขอบจาก Rattus norvegicus ยับยั้ง pyroptosis โดยการลดระดับ NLRP3, ปัจจัยการอักเสบ (IL-1β, IL-18) และ caspase-1 ที่แยกออก; ควบคุมแกน lncRNA NEAT1 / miR-22–3p และแกน lncRNA NEAT1 / miR-22–3p [204]
ทันชิโนเน่ ไอไอเอ โอจีดี/อาร์ เซลล์ BV2 (microglia จาก Mus musculus) ลดการแสดงออกของ IL-1βและ IL-18 ในเส้นทางการส่งสัญญาณการอักเสบของ NLRP3 [205]
ลีโอนูรีน เอ็มซีเอโอ Rattus norvegicus ลดการแสดงออกของ NLRP3 [206]
เพโอนิฟลอริน เอ็มซีเอโอ Rattus norvegicus ยับยั้งระดับ NLRP3, Caspase-1 และ IL-1β [209]
บิวทิลธาไลด์ เอ็มซีเอโอ Rattus norvegicus ควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณการอักเสบของ NLRP3 [210]
เบรวิสคาพีน เอ็มซีเอโอ/ร Rattus norvegicus ยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของเซลล์อักเสบ NLRP3 ในฮิบโปแคมปัสของหนู CCI, ควบคุมการแสดงออกของโปรตีน Caspase 1, IL-6 และ IL-1β, ยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของโปรตีน Caspase-3 [211]
เรสเวอราทรอล เอ็มซีเอโอ/ร Rattus norvegicus ควบคุม microglia NLRP3 inflammasome, Caspase-1 และ ZO-1 [212]
กรดซัลเวียโนลิก MCAO/R และ OGD/R Rattus norvegicus และ microglia จาก Rattus norvegicus ยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของ NLRP3 inflammasome และการแสดงออกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ NLRP3 inflammasome/pyroxia [213]
ฮิสพิดูลิน เอ็มซีเอโอ Rattus norvegicus ยับยั้ง pyroptosis ที่ใช้สื่อกลาง NLRP3 โดยควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณ AMPK / GSK3β [214]
แอสตรากาโลไซด์ IV เอ็มซีเอโอ/ร Rattus norvegicus ยับยั้งการเปิดใช้งานของ NLRP3 inflammasome; ลดระดับโปรตีนของ NLRP3, Caspase-1, pro-IL-1β, IL-1β, pro-IL-18 และ IL-18 ในเนื้อเยื่อสมอง ยับยั้งการแสดงออกของโปรตีน phosphorylated NF-κB [223]
ซาโปนิน Panax notoginseng เอ็มซีเอโอ/ร Rattus norvegicus ควบคุมเส้นทาง PINK1/Parkin; ยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของ NLRP3 inflammasome [232]
ยาต้มเถาหงสีหวู่ เอ็มซีเอโอ Rattus norvegicus ลดระดับของโปรตีน DRP1, NLRP3, Caspase-1 และ IL-1 β [233]
ยาต้มเถาหงสีหวู่ เอ็มซีเอโอ/ร Rattus norvegicus ยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ HMGB1/TLR4/NF-kB และ MAPK [234]
นาวซินชิง แคปซูล เอ็มซีเอโอ/ร Meriones unguiculatus ควบคุมโปรตีน ASC, NLRP3 และ Caspase-1; ลดเนื้อหา IL-18 และ IL-1β [239]
ยาต้มบูหยางฮวนหวู่ เอ็มซีเอโอ/ร Rattus norvegicus ยับยั้งการแสดงออกของโปรตีน NLRP3, ASC, pro-caspase-1, caspase-1 และ IL-1βของวิถีทาง canonical pyroptosis ที่เป็นสื่อกลางของ NLRP3 [244]
ยาต้มหลงจื่อ เอ็มซีเอโอ/ร Rattus norvegicus ควบคุมการแสดงออกของโปรตีน Caspase-1 และ IL-18 [245]
ใบสั่งยา Yiqi Huoxue เอ็มซีเอโอ Rattus norvegicus ลดระดับของ IL-1β, TNF-α และ IL-18 และการแสดงออกสัมพัทธ์ของ P2RX7, Caspase-1, Caspase-11 และ GSDMD [247]
ยาต้มเซิน นาว ฟู่ หยวน โอจีดี เซลล์ PC12 จาก Rattus norvegicus ยับยั้ง NLRP3/Caspase-1 [250]

6. อนาคต

ทีมวิจัยของเราได้ศึกษาโหมดการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ของกลุ่มเซลล์ต่างๆ (เช่น เซลล์ประสาท ไมโครเกลีย และแอสโตรไซต์) ในหน่วยประสาทหลอดเลือดหลัง IS มานานแล้ว เมื่อรวมกับรายงานการวิจัยอื่นๆ เราพบว่ารูปแบบการตายของเซลล์ต่างๆ เช่น อะพอพโทซิส เฟอร์โรพโทซิส และการกินอัตโนมัติเกิดขึ้นหลังจาก IS และสัณฐานวิทยาของอะพอพโทซิสและไพโรพโทซิสมีความคล้ายคลึงกันบางประการ การอักเสบของระบบประสาท หลังจาก IS เป็นกระบวนการทางพยาธิวิทยาที่สำคัญที่สุดที่นำไปสู่การบาดเจ็บของสมอง โดย pyroptosis เป็นส่วนสำคัญของการอักเสบของระบบประสาท สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า pyroptosis มีความสำคัญอย่างผิดปกติในการตายของเซลล์โปรแกรมที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบของระบบประสาทหลังจากสมองขาดเลือด เส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องซึ่งถูกกระตุ้นโดยไพโรพโทซิสยังตัดกับเส้นทางการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้อื่นๆ อีกด้วย ซึ่งบ่งชี้ว่าการพัฒนายาที่มุ่งเป้าไปที่ไพโรพโทซิสเป็นวิธีสำคัญในการรักษา IS

สำหรับการศึกษาในปัจจุบัน ยังมีประเด็นที่ต้องปรับปรุง: (1) เนื่องจากปัญหาของการทำให้เป็นมาตรฐานและการรวมเป็นหนึ่งในรูปแบบสัตว์ของการศึกษาปัจจุบัน ข้อสรุปเกี่ยวกับ pyroptosis ในเซลล์ต่างๆ ของ ระบบประสาท ไม่สอดคล้องกัน ดังนั้น ในการวิจัยในอนาคตเกี่ยวกับ pyroptosis จึงจำเป็นต้องมีแบบจำลองที่มีความเสถียรที่เป็นมาตรฐานและครบวงจรมากขึ้นในแบบจำลองสัตว์ของโรคหลอดเลือดสมองตีบ ซึ่งยังสามารถระบุผลที่แท้จริงของยาต้าน pyroptosis ได้ (2) การศึกษาในอนาคตสามารถตรวจสอบผลการป้องกันสมองในระยะยาวของสารประกอบธรรมชาติ และกลไกที่ควบคุมไพโรพโทซิสในแบบจำลองโรคหลอดเลือดสมองของสัตว์ฟันแทะและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมขนาดใหญ่ที่หลากหลาย ในอนาคตควรให้ความสนใจกับ เภสัชจลนศาสตร์, เภสัชพลศาสตร์และคุณสมบัติทางพิษวิทยาของสารประกอบธรรมชาติที่ควบคุมไพโรโทซิสในปัจจุบัน (3) นอกจากนี้ จำเป็นต้องมีการสำรวจผลเสริมฤทธิ์กันของการผสมผสานสารประกอบธรรมชาติในการควบคุมไพโรพโทซิสในโรคหลอดเลือดสมองตีบและผลการป้องกันระบบประสาทของการยับยั้งการอักเสบของระบบประสาท (4) หากผลทั้งหมดเป็นที่น่าพอใจ ขั้นตอนต่อไปคือการดำเนินการ การทดลองทางคลินิก มีศักยภาพ สารพฤกษเคมี เพื่อตรวจสอบผลการป้องกันระบบประสาทต่อภาวะสมองขาดเลือด/โรคหลอดเลือดสมอง (เช่น ทีมงานกำลังดำเนินการทดลองทางคลินิกของ Naotai Fang ในการรักษาโรคหลอดเลือดสมองเล็ก: ChiCTR1900024524)

7. สรุป

ไพโรโทซิสเป็นการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ซึ่งส่งเสริมการอักเสบ มีบทบาทสำคัญในกระบวนการทางพยาธิวิทยาของโรคหลอดเลือดสมองตีบหรือขาดเลือด โดยการกระตุ้นการตายของเซลล์และการอักเสบของระบบประสาท โดยส่วนใหญ่ผ่านทางวิถีไพโรโทติกแบบคลาสสิกที่อาศัยสื่อกลางโดยแคสเปส-1 ความสัมพันธ์ระหว่างเส้นทาง pyroptotic ที่ไม่เป็นที่ยอมรับและ IS ยังคงต้องมีการอธิบายอย่างชัดเจน กลไกอื่น ๆ ของการเกิด pyroptosis จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมในอนาคต ปัจจุบันมีการศึกษายืนยันว่า การกำหนดเป้าหมายยา โปรตีนที่สำคัญของวิถี pyroptosis สามารถบรรเทาการบาดเจ็บของสมองขาดเลือดได้ในระดับหนึ่ง แต่การวิจัยของพวกเขาส่วนใหญ่จำกัดอยู่เพียงการทดลองในเซลล์และสัตว์ และยังมีการขาด การวิจัยทางคลินิก หลักฐาน. ดังนั้น การวิจัยทางคลินิกเพิ่มเติมเพื่อสำรวจกลไกการกำกับดูแลของไพโรพโทซิสใน IS คาดว่าจะเป็นกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่และเป็นพื้นฐานทางทฤษฎีสำหรับการป้องกันและการรักษาโรคหลอดเลือดสมองตีบขาดเลือด ในส่วนของการควบคุมการเกิดไพโรพโทซิสด้วยสารประกอบธรรมชาติ จากลักษณะทั่วไปของเรา พบว่าสารประกอบจากพืชธรรมชาติสามารถควบคุมภาวะขาดเลือดในสมองได้โดยการควบคุมไพโรพโทซิสไม่เพียงแต่ในองค์ประกอบเดียวเท่านั้น นอกจากนี้ยังสามารถเห็นสารประกอบจากพืชธรรมชาติที่มีองค์ประกอบหลายองค์ประกอบเพื่อแสดงผลเสริมฤทธิ์กันที่อาจเกิดขึ้นในการปรับลดการอักเสบที่เกิดจากไพโรพโทซิส สิ่งนี้เป็นแรงบันดาลใจให้เราศึกษาผลด้านกฎระเบียบของสารประกอบธรรมชาติหลายชนิดต่อการอักเสบของระบบประสาทที่เกิดจากไพโรโทซิสซึ่งเกิดจากเส้นทางการส่งสัญญาณที่แตกต่างกันในอนาคต

คำชี้แจงการสนับสนุนการประพันธ์ CRediT

ไคลิน หยาง: การวางแนวความคิด ระเบียบวิธี การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ การสืบสวน การเขียน – ร่างต้นฉบับ หลิวถิง เจิง: การวางแนวความคิด ระเบียบวิธี ซอฟต์แวร์ การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ การสืบสวน การเขียน – ร่างต้นฉบับ จินซง เจิง: ระเบียบวิธี การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ การสืบสวน; ติงติงเปา: ระเบียบวิธี การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ การสืบสวน การเขียน – ร่างต้นฉบับ เซียวหยวน: ระเบียบวิธี การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ การสืบสวน; ชานชาน หวัง: ระเบียบวิธี การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ การสืบสวน; หวังเซียง: ระเบียบวิธี การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ การสืบสวน; ห่าว ซู: ระเบียบวิธี การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ การสืบสวน; จินเหวิน เกอ: การวางแนวความคิด ระเบียบวิธี การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ การสืบสวน การเขียน – การทบทวนและการแก้ไข

คำชี้แจงความขัดแย้งทางผลประโยชน์

ผู้เขียนขอประกาศว่าตนไม่มีผลประโยชน์ทางการเงินที่แข่งขันกันหรือความสัมพันธ์ส่วนตัวที่อาจดูเหมือนจะมีอิทธิพลต่องานที่รายงานในบทความนี้

รับทราบ

งานนี้ได้รับการสนับสนุนจาก มูลนิธิวิทยาศาสตร์ธรรมชาติแห่งชาติของจีน (81774174) ที่ โครงการวิจัยและพัฒนาที่สำคัญระดับชาติของจีน (เลขที่. 2018YFC1704904), มูลนิธิวิทยาศาสตร์ธรรมชาติแห่งชาติมณฑลหูหนาน, จีน (2020JJ5424 และ 2020JJ5442), โครงการกองทุนเปิดวินัยมหาวิทยาลัยหูหนาน "Double First-Class" ของการแพทย์แผนจีนและตะวันตกแบบบูรณาการ (2020ZXYJH08 และ 2020ZXYJH09), โครงการกองทุนเยาวชนกรมสามัญศึกษาจังหวัดหูหนาน (21B0386).

ความพร้อมใช้งานของข้อมูลและวัสดุ

ข้อมูลที่ใช้สนับสนุนข้อค้นพบของการศึกษานี้จะรวมอยู่ในบทความ

อ้างอิง

อ้างโดย (7)

แหล่งที่มา

แบ่งปันหน้านี้

บทความที่เกี่ยวข้อง

8 Health Benefits of Astaxanthin­ ­

8 ประโยชน์ต่อสุขภาพของแอสตาแซนธิน

คำว่าแคโรทีนอยด์ฟังดูซับซ้อนและเป็น "วิทยาศาสตร์" แต่สารประกอบสารอาหารเหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของชีวิตประจำวันของคุณ—และต้องขอบคุณ...
อ่านเพิ่มเติม
Breviscapine remodels myocardial glucose and lipid metabolism by regulating serotonin to alleviate doxorubicin-induced cardiotoxicity

Breviscapine ปรับรูปแบบการเผาผลาญกลูโคสในกล้ามเนื้อหัวใจและไขมันโดยควบคุมเซโรโทนินเพื่อบรรเทาพิษต่อหัวใจที่เกิดจากด็อกโซรูบิซิน

ยาต้านมะเร็ง doxorubicin (Dox) ในวงกว้างมีความเกี่ยวข้องกับอุบัติการณ์ของความเป็นพิษต่อหัวใจสูง ซึ่งส่งผลกระทบอย่างรุนแรงต่อการใช้งานทางคลินิก...
อ่านเพิ่มเติม
Panax Notoginseng Flower Tea Benefits

ประโยชน์ของชาดอกไม้ Panax Notoginseng

โสมโสม Panax ถูกใช้เป็นยาจีนโบราณมาเป็นเวลาหลายพันปีแล้ว อย่างไรก็ตาม น้อยคนนักที่จะรู้ถึงประโยชน์ของมัน...
อ่านเพิ่มเติม
10 Proven Health Benefits of Astaxanthin

10 ประโยชน์ด้านสุขภาพที่พิสูจน์แล้วของแอสตาแซนธิน

หากคุณไม่เคยได้ยินเกี่ยวกับแอสตาแซนธินมาก่อน แสดงว่าคุณไม่ได้อยู่คนเดียว การสำรวจตามหลักวิทยาศาสตร์อย่างรวดเร็วในที่ทำงาน...
อ่านเพิ่มเติม
Panax Notoginseng

Panax Notoginseng

Panax notoginseng เป็นผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่ได้มาจากรากของพืช Panax notoginseng ซึ่งมีถิ่นกำเนิดในประเทศจีน...
อ่านเพิ่มเติม
Astaxanthin: 4 Health Benefits Of This Healthy Aging Antioxidant

แอสตาแซนธิน: ประโยชน์ด้านสุขภาพ 4 ประการของสารต้านอนุมูลอิสระเพื่อการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี

คุณทาไนท์ครีมและดื่มน้ำเยอะๆ แต่เคล็ดลับของผิวเปล่งประกายจริงๆ ก็คือ...
อ่านเพิ่มเติม

สมัครรับข้อมูลอัปเดต

รับข่าวสาร คำแนะนำ คำแนะนำ และข้อเสนอล่าสุดจาก FarLong

© 2024 FarLong Nutraceutical. สงวนลิขสิทธิ์.

thThai
en_USEnglish zh_CNChinese es_ESSpanish ko_KRKorean jaJapanese viVietnamese fr_FRFrench thThai
เลื่อนไปด้านบน